【Cell Reports Medicine】中国声音｜港大团队基于Olink蛋白组学发现肥胖人群NASH血清学蛋白标志物
研究背景
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病，患病率在一般人群中约为32%，在肥胖人群中则高达75%；其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及晚期纤维化与肝脏不良预后密切相关。由于NASH早期无症状或症状轻微，大部分患者直到疾病进展到更晚期，甚至危及生命的阶段才被诊断出来；而且NASH的存在还增加了与传统危险因素无关的心血管疾病死亡率。因此，NASH的早期诊断对于患者的及时干预和管理具有重要意义。NASH的明确诊断目前仍依赖于有创的肝活检，无创血清学生物标志物发现及相关早诊模型的建立将有助于NASH筛查和分层管理，减少不必要的肝活检，改善诊断和治疗现状。
图源网络https://www.hepqld.asn.au/
新文速递
香港大学和暨南大学徐爱民/王存川研究团队联合国内多个医学中心，近期在Cell Reports Medicine 杂志（IF 16.99）发表研究论文：基于Olink蛋白质组学技术，对238名肥胖人群的血清蛋白进行了检测，在874个蛋白质中发现sCDCP1可作为无创血清学标志物对NASH进行筛选和区分；随后，研究团队在多个队列中进一步验证了该发现，基于sCDCP1的无创检测，将有望用于NASH筛查和早期诊断，并可用于对NASH患者分层管理，排除低风险个体，避免不必要的肝活检。
文章亮点
● 从Olink蛋白质组发现sCDCP1是NASH首选标志物
● NASH患者肝脏中的CDCP1 mRNA丰度显著升高
● sCDCP1的降低反映了患者减重手术后肝酶变化
● 基于sCDCP1算法展示了NASH风险分层优良效果
研究解读
3个队列被纳入此项研究：来自暨南大学第一附属医院的238名NAFLD患者，基于Olink蛋白组学技术进行了超过1,000种蛋白质的检测，作为发现和筛选血清学蛋白标志物的发现队列；来自暨南大学第一附属医院招募的前瞻性队列，共489例符合条件的患者纳入分析，用于生物标志物sCDCP1的ELISA验证和模型的建立；来自3个中心的135名患者组成的外部验证队列，用于sCDCP1和C-DAG诊断模型的验证。
队列研究设计
为了筛选和鉴定NASH生物标志物，研究对202例肝活检确诊NAFLD患者（100例NAFL和102例NASH）和36例肝脏正常（NL）的血清样本进行了Olink 蛋白组学检测，共使用12个Olink Target 96 Panel，检测了1,104种蛋白质，共874个蛋白质被纳入进一步分析，其中sCDCP1为NASH最佳识别蛋白标志物。与NL和NAFL相比，NASH组的sCDCP1蛋白水平显著升高（下图）；转录组学分析也显示NASH患者肝脏中CDCP1 mRNA表达升高与循环sCDCP1升高正相关，且CDCP1 mRNA水平明显高于NL和NAFL患者。此外，高sCDCP1水平与NASH组织学特征(脂肪变性、水肿、炎症)和NAS评分呈正相关，同时与NASH相关几种主要代谢合并症也存在显著相关性，包括糖尿病、高血压、血脂异常和代谢综合征(MetS)。
血清sCDCP1经肝活检进一步证实为NAFLD队列中的最佳标志物
基于Olink蛋白质组学的检测结果，研究人员建立了sCDCP1的ELISA定量检测方法，并通过另一个前瞻性的NAFLD队列和一个多中心验证队列，进一步验证sCDCP1作为NASH生物标志物的可靠性。结果显示，NASH患者血清sCDCP1显著高于NL和NAFL（下图A&E），且随着血清sCDCP1水平的升高，NASH的风险逐渐增加。此外，血清sCDCP1水平与NASH各个体组织学特征评分及纤维化密切相关，也可能作为纤维化的潜在生物标志物(下图)。
在多个队列中验证循环sCDCP1作为NASH生物标志物的可靠性
sCDCP1作为生物标志物进行NASH诊断，在不同验证集中的AUROC分别为0.874、0.848、0.816和0.838，优于CK18等其他无创的诊断指标（0.779、0.783、0.643）。结合sCDCP1和其他3个临床变量（糖尿病/AST/性别）构建的C-DAG模型对NASH诊断的准确性进一步提高。在合并验证队列中，C-DAG模型的AUROC为0.893 (95% CI 0.859-0.927)，显著优于单独使用sCDCP1 (0.838, 95% CI 0.789-0.887, p=0.004)、CK18 (0.779, 95% CI 0.724-0.833, p <0.001)、Nice模型(0.783,95% CI 0.728-0.837, p <0.001)和NCSS (0.643, 95% CI 9.58 -0.706,p <0.001)（下图）。此外C-DAG模型用于NASH和纤维化NASH风险分层，准确性也显著优于其他诊断指标和模型。
对比sCDCP1与CK18以及其它无创检测在NASH诊断中的效果
可靠且无创的NASH早期诊断和风险分层方法的建立是NAFLD临床管理的一大主要挑战。本研究基于Olink血清蛋白组学检测结果，筛选出血清sCDCP1作为区分NASH与NL、NAFL的首要生物标志物，并开发了一种高灵敏度的ELISA方法用于定量测量sCDCP1，并在中国多中心的NAFLD验证队列中验证了其诊断NASH的准确性、敏感性和特异性。
sCDCP1作为一个独立生物标志物可以识别NASH患者，具有出色的可重复性和准确性，其诊断性能远优于CK18和基于CK18的Nice模型和NCSS；sCDCP1与其他临床参数构建的C-DAG模型诊断性更为优越，C-DAG评分可有效排除NASH，避免不必要有创肝活检，用于肥胖患者NASH的临床管理。
Olink蛋白组学技术可对大量样本多种蛋白进行高通量检测，用于筛选和鉴定疾病诊断和分层检测的生物标志物，并建立相关标志物的测定方法和诊断模型，改善疾病临床诊断和分层管理。
1. Xi Jia et al. Identification and multicentric validation of soluble CDCP1 as a robust serological biomarker for risk stratification of NASH in obese Chinese. Cell Reports Medicine 4, 101257, November 21, 2023
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