【Nat Med】 临床II期案例｜Olink蛋白组学助力膀胱癌患者分层以推进精准诊疗

研究团队

Matthew Galsky博士现任西奈山伊坎医院医学（血液学和医学肿瘤学）教授和泌尿科教授。同时，Galsky博士还担任Tisch癌症研究所的泌尿系统医学肿瘤学主任、膀胱癌卓越中心联合主任及Tisch癌症研究所的转化研究副主任^[1]。Galsky博士团队专注于泌尿系统恶性肿瘤，尤其是膀胱癌、前列腺癌、肾癌和睾丸癌。了解膀胱癌新疗法应答和耐药机制，特别强调免疫治疗策略，致力于通过临床工作和研究改善患者治疗效果。

文章速递

百时美施贵宝（BMS）联合Galsky博士团队和印第安纳州癌症研究网络中心团队，从2018年初开始吉西他滨+卡铂+尼武单抗与吉西他滨+奥沙利铂+尼武单抗在顺铂不适合转移性尿路上皮癌患者中的疗效对比临床研究（NCT03451331）^[2]。此项临床研究成果近期发表于国际著名期刊Nature Medicine（IF = 87.24）杂志^[3]。

研究设计

MIBC患者进行了四个疗程的吉西他滨、顺铂和尼伐普利，随后进行临床再分期。达到临床完全缓解的患者可避免膀胱切除。共同主要目标是评估cCR率及cCR对复合终点的阳性预测值：放弃立即膀胱切除的患者2年无转移生存率，或选择立即膀胱切除患者的<ypT1N0分期情况。

共有76名患者入组，其中33名达到了cCR（43%，95%置信区间（CI）：32%，55%），其中33名患者中有32名选择放弃立即膀胱切除。cCR的阳性预测值为0.97（95% CI：0.91，1），达到了共同主要目标。最常见不良事件包括疲劳、贫血、中性粒细胞减少和恶心。预先选定4个基因ATM、RB1、FANCC和ERCC2的体细胞突变或增加肿瘤突变负荷并未提高cCR的阳性预测值。通过外周血细胞质流式分析和Olink蛋白组学对血液及尿液中循环蛋白标志物进行探索性分析，显示了基线和治疗过程中的免疫环境与临床结果之间的关联。

研究亮点‍

为改进未来选择接受风险适应性治疗方法的患者，该研究预先指定了一组基因，包括ERCC2、RB1、ATM和FANCC，这些基因突变先前已与对顺铂化疗或PD-1/PD-L1阻断的反应相关。研究显示预先指定的基因组改变加上cCR状态并没有明显提高cCR的阳性预测值。同时进行的一项探索性分析，以评估预先指定的基因组改变与实现cCR之间的关联。与没有这些改变的肿瘤患者相比，携带ERCC2突变或TMB≥10 mut/Mb的肿瘤患者的cCR率较高，但在进一步进行数据纠后，这些关联也并未达到统计学意义。

● 免疫学特征与临床结果相关性

在治疗过程中，从第1个周期第1天到第3个周期第1天，多种血浆蛋白分析物显著增加，但进行数据校正后，其变化与cCR之间没有显著关联。然而，达到cCR的患者在第3个周期第1天的血浆中的TRAIL、FasL和CD244蛋白水平明显高于未达到cCR的患者。第1个周期第1天的血浆分析物水平与多种分析物相关，包括IL6和血管生成素-2（ANGPT2），与较短的无转移生存期和总生存期显著相关。在临床重新分期时获取的尿液分析物与达到cCR之间没有显著关联；而在临床重新分期时点，尿液中蛋白标志物，如表皮生长因子（EGF）的增加与较差的无转移生存期和总生存期显著相关。

分析循环免疫参数可促进生物标志物发现，并揭示与治疗免疫调节效应相关的新见解。通过血浆蛋白组学多重分析，发现治疗期间细胞毒性相关标志物TRAIL、FasL和CD244水平增加与达到临床缓解的可能性较高相关。治疗前和治疗期间IL6和ANGPT2水平升高与较差的生存结果相关，与之前临床和临床前研究一致。总的来说，这些发现暗示在对治疗反应更有利的患者中存在更强的NK细胞和CD8 T细胞免疫应答，而在结果较差的患者中存在与肿瘤促进炎症相关的潜在机制。

参考资料：