【Science Translational Medicine】Olink助力赛诺菲双特异性抗体药物治疗类风湿性关节炎叠加疗效

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成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）是RA病程进展的主要效应细胞之一。研究表明，FLS通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和细胞因子驱动关节破坏。肿瘤坏死因子 (TNF)和白细胞介素-6 (IL-6)是治疗RA的两个有效靶点 。TNF诱导局部炎症和‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍关节翳行成，导致软骨侵蚀和骨破坏；IL-6在RA患者的血液和滑液中表达上调，并与疾病活动和关节破坏有关。然而，现有的单一疗法不足以有效治疗RA这样的复杂疾病。

文章速递

赛诺菲研究团队近期在Science Translational Medicine杂志（IF = 19.34)上发表了题为「双特异性抗TNF/IL-6纳米抗体化合物在类风湿性关节炎转化模型中的叠加疗效」的文章。该研究发现同时靶向TNF和IL-6具有协同效应，继而开发了一种TNF x IL-6双特异性纳米抗体，其在体外和体内模型中展现出治疗RA的良好潜力。目前，该新抗体药物即将进入临床研究。

通过刺激RA成纤维细胞样滑膜细胞（FLSs）和来自健康捐赠者的CD4⁺T细胞共同培养物，证实用TNF和IL-6（在可溶性IL-6受体存在的情况下）双重处理导致基因的失调，其数目远远多于用任何一种单细胞因子的失调。 

进一步利用Olink炎症panel平台，研究人员在蛋白质组水平上探讨了双重刺激产生的叠加影响。Olink蛋白组学数据分析显示，大部分失调的蛋白质与TNF或IL-6/sIL-6R的刺激相关。同时尽管有重叠，一些生物标志物受到额外的调节作用，包括MMP1——而MMPs是已知的关节和软骨的关键成分，为构成导致关节和软骨损伤的关键因素之一。

在胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型中，研究人员同时发现联合应用TNF抗体和IL-6抗体可显著降低RA的疾病评分，并在停止药物治疗后依然保持疗效，其大大优于单独的治疗效果。

写在最后‍‍

针对TNF和IL-6治疗RA的两个有效靶点，赛诺菲团队开发了一种双特异性纳米抗体药物：在体外人类腺体组织模型中，治疗组完全阻断了与RA相关的趋化因子CXCL13诱导分泌；在RA-FLS/T共培养实验中，该双功能纳米在抗体抑制MMP1分泌和RA-FLS/T细胞的疾病相关通路上，均比单独的TNF抗体或IL-6抗体更加有效；通过Olink炎症panel，在蛋白质组水平上进一步证实了对TNF和IL-6双重刺激所产生的叠加影响。赛诺菲科研团队的此项临床前研究证实了TNF和IL-6双靶向治疗具有潜在的相加效果，临床研究将进一步揭示其疗效。‍‍‍