【EUR J HEART FAIL】射血分数保留性心力衰竭患者冠状动脉微血管功能障碍蛋白质组学相关的性别差异

图1 患有保留射血分数性心力衰竭(HFpEF)的男性(A)和女性(B)火山图显示通过lasso惩罚回归分析选择的与冠状动脉微血管功能障碍(CMD)（冠状动脉血流储备[CFR] < 2.5）相关的生物标志物(标记)

y轴显示的是有CMD (CFR <2.5)和没有CMD的个体生物标记物之间关联的错误发现率校正p值的-log10。x轴显示有和没有CMD的个体之间各自生物标志物差异倍数变化的log2。条形图显示男性(C)和女性(D) HFpEF差异表达蛋白的功能分类分析。BNP，脑利钠肽；CCL20，趋化因子配体20；CD93，分化簇93；CDCP1，含有CUB结构域的蛋白1；CTSL1，组织蛋白酶L1；DCN，核心蛋白聚糖；DNER，delta/notch样表皮生长因子相关受体；EpCAM，上皮细胞粘附分子；Flt3L，FMS样酪氨酸激酶3配体；GDF15，生长分化因子15；GIF，胃内因子；IGFBP1，胰岛素样生长因子结合蛋白1；IGFBP7，胰岛素样生长因子结合蛋白7；IL6，白细胞介素6；JAM-A，连接粘附分子A；KIM1，肾损伤分子1；MMP9，金属蛋白酶-9；PAPP-A，妊娠相关血浆蛋白 A；PI3，弹性蛋白；PRSS8，前列腺素；PRTN3，蛋白酶3；PSPD，噬菌体休克蛋白D；SPON1，spondin-1；TFPI，组织因子途径抑制剂；TGM2，转谷氨酰胺酶 2；TNFSF13B，肿瘤坏死因子受体超家族成员13B；TNFSF14，肿瘤坏死因子受体超家族成员14。

在缺少未血运重建的大血管冠状动脉疾病的情况下，患有HFpEF的男性和女性的CMD患病率同样高。除吸烟外，两性之间CMD的临床相关性大致相似。然而，与CMD相关的生物标志物明显不同，男性以炎症生物标志物为主，女性以纤维化生物标志物为主。虽然两性之间的充血冠状动脉流速相似，但HFpEF女性的平均基线冠状动脉流速低于HFpEF男性，导致女性的CFR（即充血与基线流速的比率）高于男性。我们的研究结果扩展了以前的报道，包括无阻塞性冠状动脉疾病的心绞痛患者CMD侵入性测量的性别差异，以及通过正电子发射断层扫描心肌灌注成像评估的疑似冠状动脉疾病患者心肌血流的性别差异。

我们之前关于HFpEF中与CMD相关的循环生物标志物的报告将PAPP-A确定为降低CFR的关键生物标志物。本研究阐明了PAPP-A与男性CMD之间的显著关联，但与HFpEF女性无相关性。PAPP-A是一种锌结合金属蛋白酶，被确定为冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征的标志物。PAPP-A在不稳定的动脉粥样硬化中升高，并被发现与缺血性事件的高风险相关。在目前的研究中，与HFpEF女性相比，患有HFpEF的男性先前血运重建冠状动脉疾病的患病率较高（31.9% vs. 9.0%）和更多的炎症生物标志物谱。

据我们所知，这是第一项调查HFpEF患者中与CMD相关的生物标志物性别差异的研究。本研究局限性包括仅推断循环蛋白生物标志物，且这些生物标志物是分析组中预先选择的心血管和炎症标志物。我们没有发现特异的炎症生物标志物，如红细胞沉降率和降钙素原。本研究未量化生物标志物绝对水平。

虽然HFpEF男性和女性的CMD患病率相似，但微血管功能障碍的驱动因素似乎因性别而异。目前HFpEF中CMD的炎症范式可能主要发生在男性，因此他们可能对神经激素调节反应较弱。另一方面，心室重构和纤维化的紊乱可能在HFpEF女性的CMD发病机制中发挥更重要的作用，因此她们可能对神经激素调节的逆转重构更敏感。这一探索性分析的假设产生的结果，需要在未来的研究中进一步的调查，以阐明每个确定的靶点性别特异性调节。