【Nat Med】杨森制药BCMA靶向CAR-T临床试验帕金森特征神经毒性最新进展
多发性骨髓瘤 & CAR-T
CAR-T细胞治疗（图片来源于网络）
目前CAR-T治疗最常见的毒副作用是细胞因子释放综合症（Cytokine release syndrome，CRS）以及神经毒性。CRS是一种以促炎细胞因子升高为特征的全身炎症反应综合征，在BCMA靶向CAR-T细胞试验中有报道。在靶向BCMA的CAR-T治疗中，神经毒性被描述为典型的短暂性脑病，即免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS），其症状包括头痛、精神错乱、幻觉、语言障碍、共济失调、失用症、震颤和癫痫发作。在一项针对BCMA靶向CAR-T临床试验的荟萃分析中，神经毒性（3级）的发生率为18%，ICANS通常同时或在CRS后不久出现，治疗与CRS干预一致，包括细胞因子抑制剂和糖皮质激素，更值得注意的是，该研究报道患者在CRS窗口外表现出迟发性神经毒性 [4]。
美国西奈山伊坎医学院的研究者们，首次报道发现靶向BCMA多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗严重的神经毒副作用，该项研究发表在2021年12月的Nature Medicine杂志（IF=53.4）上，文中描述了JNJ-68284528临床试验 (NCT03548207)招募的一位多发性骨髓瘤患者，在接受治疗3个月后，患帕金森特征运动障碍；并经过系统研究发现，BCMA靶向的CAR-T细胞可能通过跨越血脑屏障，靶向基底神经节的BCMA表达细胞，从而导致进行性神经认知和运动障碍[4]。
该研究报道了一名被纳入临床试验的多发性骨髓瘤患者，在自身靶向BCMA的CAR-T细胞注射第9天出现发热，第11天出现低血压（CRS最高3级）；在CAR-T输注2周后c反应蛋白、铁蛋白和炎症因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-18）达到峰值；托珠单抗和anakinra联合治疗后第14天CRS症状消失，文中CRS相关的细胞因子测定采用Olink target 96进行。Olink目前涵盖最全面最广泛的细胞因子检测指标，并以其高灵敏度、高动态检测范围和超微量样品等特点已被癌症登月计划Cancer Moonshot 选择作为低丰度蛋白标志物的核心检测方法。
患者于第57天出院。根据国际骨髓瘤工作组标准，疾病评估（第79天）显示较好的治疗的反应。而在CAR-T细胞输注后第101天，该患者出现进行性运动障碍，具有帕金森症的特征。随后由两名独立的神经学家进行的评估证实了一种具有帕金森病特征的临床综合征，随着时间的推移，这些特征逐渐发展为低贫血症、僵直和启动动作困难。患者随后出现嗜中性粒细胞减少、热伴急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭，于第162天死亡。
从第11天开始到第156天，在患者血液中可以检测到大量CAR-T细胞，更值得注意的是，外周血中70%-90%的T细胞是CAR-T细胞。这一观察结果表明，持续存在的CAR-T细胞在患者神经系统疾病的发展中起着重要作用。对T细胞进行广泛的表型分析，表明大多数CAR-T细胞具有效应记忆表型，即CD45RA CCR7。通过对外周血CAR-T细胞的功能检测，治疗后128天分离，证实了它们在体外PMA/离子霉素刺激下产生炎症细胞因子（IFN-γ， TNF-α和GM-CSF）的能力，表明了它们具有细胞毒性/促炎潜能；完整的细胞因子测试列表和与健康供体的比较显示，患者的CAR-T细胞不表现出Th17表型，而这种T细胞亚型与免疫神经退行性疾病相关。
CAR-T细胞与激活的效应记忆表型在外周血中的持久性及体外炎症因子表达
健康人脑微阵列数据证实了BCMA在大脑基底神经节节区的RNA表达，研究者推测这可能是CAR-T细胞在大脑中浸润，靶向BCMA表达细胞，从而导致具有帕金森病特征运动障碍的原因。通过流式细胞技术对脑脊液（CSF）进行分析，证实CSF中存在CAR-T细胞（每μl有0.477个CAR-T细胞）。研究者进一步使用Olink target 96 对病人的脑脊液和血浆中细胞因子表达谱进行分析，与健康对照相比，结果显示多种细胞因子在病人CSF中过表达，这些过表达的细胞因子与T细胞趋化性（例如CXCL5 CXCL10和CXCL11）, T细胞激活（例如granzymes IFN -γ和CD40-L）和血脑屏障功能障碍（例如 PDGFB和angiopoetin-1）相关。研究者通过对患者和健康大脑进行BCMA免疫组化染色，发现BCMA在尾状核的神经元和星形胶质细胞亚群以及邻近额叶皮层的一层神经元上表达。
患者脑脊液中CAR-T细胞的存活持久性及神经毒性发生后外周血浆与脑脊液中细胞因子谱
BCMA作为多发性骨髓瘤相关靶点的价值在于其在（恶性）浆细胞上的选择性表达。尽管BCMA的表达在造血谱系中已被广泛表征，但对其他组织的研究却十分有限。研究者发现在患者的神经组织中，BCMA的表达可能会影响到靶向过继细胞移植在多发性骨髓瘤中的适用性。对于其他靶向BCMA的免疫疗法，例如抗体药物偶联剂和双特异性抗体，其意义尚不清楚。
尽管治疗性抗体被认为不会穿过血脑屏障，但它们进入脑脊液的渗透性应该仔细评估。该研究证实了JNJ-68284528 CAR-T治疗神经毒性的机制，可以帮助描述风险患者的比例。总之，该研究结果表明，尽管抗BCMA CAR-T细胞治疗对多发性骨髓瘤有效，但需密切监测其神经毒性，特别是当这种治疗在多发性骨髓瘤患者中获得更广泛的实施情况下。
参考文献：
1. https://xueqiu.com/7742989740/198126734
2.https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A4%9A%E7%99%BC%E6%80%A7%E9%AA%A8%E9%AB%93%E7%98%A4
3.https://www.xian-janssen.com.cn/news/663
4.Neurocognitive and hypokinetic movement disorder with features of parkinsonism after BCMA-targeting CAR-T cell therapy. Nature Medicine volume 27, pages2099–2103 (2021).
