【Nature Metabolism】SCALLOP借助Olink技术对3万余人的90种心血管蛋白进行基因组和药物靶点评估
生物标志物是支持临床决策的医疗工具，大致可分为疾病风险或预后的通用标志物，或反映特定疾病过程或生物学活动的标志物两大类。血液中循环的蛋白来自多种器官和细胞类型，包含主动分泌和被动漏出的蛋白。
血浆蛋白由于其无创、易得等特性，经常被用作诊断和预测疾病的生物标志物，对临床实践和药物开发具有关键意义。
在最近发表于《自然-代谢》的一项研究中，SCALLOP联盟*在3万多人中确定了90种心血管蛋白的蛋白定量性状位点pQTL，从而得到了85种蛋白的451个pQTL（与蛋白表达水平相关的遗传变异）。这些数据来自15个研究队列（来自联盟成员），所有这些队列都使用了Olink为心血管研究设计的panel（Olink CVD I）。本期我们Olink China将为大家一起解读该项研究中使用的实验方法和重要发现。
通过在3万多人中绘制和复制90种心血管蛋白的蛋白定量性状位点（pQTL），该研究发现了85种蛋白的467个pQTL。这些pQTLs与其他信息来源相结合，用于评估已知的药物靶点，并提出新的靶点候选者或重新定位的机会，其基础是：
a)利用孟德尔随机化进行因果关系评估，
b)利用跨pQTL基因分配进行通路图谱绘制，
c)以蛋白为中心的多基因风险评分，使可信的靶点机制与亚组个体相匹配，从而实现精准医疗。
除了大约170个顺式pQTLs与受影响蛋白编码基因近端的遗传变异外，还发现了许多反式pQTLs并映射到调控途径，且在一些情况下可通过正交手段进行验证。此外，还应用孟德尔随机化方法确定了11个与人类疾病有联系的、有新的因果证据的蛋白，这些蛋白可能成为未来药物靶点研究的兴趣点。
对13项研究中21 758名受试者的90种蛋白质进行全基因组元分析，发现467个独立的遗传位点与85种蛋白的血浆水平有关。跨pQTLs的分析表明，转录调控、翻译后修饰、细胞信号和蛋白酶活性是遗传变异影响血浆蛋白水平的常见机制：
该研究基于pQTL的框架是为了解决与药物开发相关的几个关键挑战而开发的，包括a)循环蛋白的潜在调控途径的映射，b)基于致病蛋白的新靶点候选者的识别，c)药物在开发中的重新定位，d)靶点相关的安全性及e)通过蛋白生物标志物或遗传PRS将靶点机制与患者匹配：
"在SCALLOP联盟成立之初，我们并不知道将人类遗传学与Olink蛋白组学相结合是否能够达到如此规模，更不知道我们的方法是否会对疾病生物学产生新的见解。基于这篇论文，我预测我们将看到下一代有效的药物从类似的方法中出现——基于对蛋白生物标志物进行仔细的孟德尔随机化研究。这项工作的功劳应该归于CVD-I编写组和SCALLOP联盟成员"。
