【平台服务案例】创新联合疗法显成效！中国医学科学院肿瘤医院揭示头颈癌治疗新突破！

题目：Efficacy, safety, and multi-omics analysis of pembrolizumab combined with nab-paclitaxel and platinum as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A single-arm phase 2 study

合作单位：国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

发表期刊：Chinese Journal of Cancer Research（IF:5.1）

中科普瑞提供服务：Olink检测服务

实验对象：67例复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者

🔷 为无法耐受传统化疗（如5-FU）的患者提供更安全有效的替代方案；

🔷 通过多组学分析揭示的蛋白标志物，为个体化治疗及动态监测提供新思路；

🔷 中国人群数据填补了国际研究的空白，推动精准免疫治疗发展。

这项单臂 2 期研究招募了接受帕博利珠单抗（200 mg）、白蛋白结合型紫杉醇 （260 mg/m²） 和顺铂 （75 mg/m²） 或卡铂的 R/M HNSCC （复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌）患者，每 21 天一次，最多 6 个周期，然后接受帕博利珠单抗维持治疗。进行探索性多组学分析。。主要终点是客观缓解率 （ORR）。次要终点包括疾病控制率 （DCR） 、无进展生存期 （PFS） 、缓解持续时间 （DoR） 、总生存期 （OS） 和安全性。

2021 年 4 月 23 日至 2023 年 8 月 20 日期间，CHCAMS 共筛查了 77 例 R/M HNSCC 患者。10 例患者因实验室异常、研究治疗的禁忌症、ECOG PS 为 ≥2 或其他原因而被排除在外。该研究纳入了 67 名患者，中位年龄为 57 岁。其中，61 例为男性。所有患者均为 IV 期疾病，其中 58 例既往接受过手术或放疗。原发肿瘤位于下咽部 （20 例，29.9%） 、喉部 （15 例，22.4%） 、口腔 （27 例，40.3%） 和口咽 （5 例，7.5%）。

🔷 疗效

数据截止日期 2024 年 3 月 2 日，中位随访时间为 12.7 （范围：2.3−34.8） 个月。所有 67 例患者都接受了至少一个周期的帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和铂类化疗，其中 62 例 （92.5%） 接受顺铂治疗，5 例 （7.5%） 接受卡铂治疗。在初始联合治疗后，40 例患者接受了 pembrolizumab 维持治疗。大多数患者在两个治疗周期后达到最佳反应。ORR 和 DCR 分别为 62.7% （42/67， 95% CI：50.0%−74.2%） 和 88.1% （59/67， 95% CI：77.8%−94.7%）。亚组分析显示，局部晚期转移患者与远处转移性疾病患者之间或初治患者与既往复发患者之间的临床结果无显著差异。

🔷 蛋白组结果

22 名患者中 92 种蛋白质的表达水平和变化率。在这些患者中，15 名对研究治疗有反应，而 7 名没有。CDKN2A 、 CCND1 、 FGF3 、 FGF4 、 FGF19 、 PIK3CA 和 TERT 改变的比例分别为 15% 、 25% 、 25% 、 25% 、 30% 、 5% 和 20%。TERT 和 PIK3CA 突变与 PFS 不良显著相关 （P=0.008 和 P=0.008），CDKN2A 突变与不良 OS 显著相关 （P=0.019），FGF3 、 FGF4 、 FGF19 和 CCND1 扩增与反应不良显著相关。

基线 （第 1 周期，第 1 天） 和两个治疗周期后 （第 3 周期之前，第 1 天） 的血浆蛋白表达水平可以区分有反应和无反应的患者。无反应者显示血管生成素 2 （ANGPT2） （P=0.047） 、C-C 基序趋化因子配体 23 （CCL23） （P=0.031）、颗粒酶 H （GZMH） （P=0.047）、白细胞介素 （IL）10 （P=0.016） 、程序性细胞死亡 1 （PDCD1） （P=0.016） 和天然细胞毒性触发受体 1 （NCR1） （P=0.047） 蛋白水平显著升高，反应者未观察到显著变化。治疗期间，应答者 （P=0.022） 和无应答者 （P=0.047） 的 IL18 表达均显著增加。在基线时，与反应者相比，无反应者的 IL7 水平显着降低，IL18 水平较高 （P=0.047 和 P=0.036，图 2C）。两个治疗周期后，与应答者相比，无反应者的 IL7 、 ANGPT1 、 C-X-C 基序趋化因子配体 1 （CXCL1） 和表皮生长因子 （EGF） 水平显着降低（图 2D）。CCL23 （P=0.014） 和 ANGPT2 （P=0.038） 的变化率在无反应者中显着升高。

分析22例患者生存结局与蛋白表达水平变化率 （Δ） 之间的关系发现：CSF-1 、血管内皮生长因子 A （VEGFA） 、CD8 亚基 α （CD8A） 、基质金属肽酶 （MMP） 7、血小板衍生生长因子 （PDGF） 亚基 B、单核细胞趋化蛋白-2 （MCP-2）、MMP12、ANGPT1、IL7、EGF 和 CD40 配体 （CD40-L） 的表达增加 （Δ>0） 与不良 PFS 相关。MMP7 表达增加 （Δ>0） 和 CASP-8 表达降低 （Δ0） 的蛋白质，包括 ANGPT1 、 ANGPT2 、 CCL23 、 CD8A 、 CD40-L 、 CSF-1 、 EGF 、 GZMH 、 IL7 、 IL10 、 MCP-2 、 MMP7 、 MMP12 、 NCR1 、 PDCD1 、 PDGF 亚基 B 和 VEGFA，被确定为不良预后因素。这些蛋白质富含与血管生成、细胞增殖和迁移、免疫反应和代谢相关的途径。

🔷 疗效显著

1. 客观缓解率（ORR）达62.7%，疾病控制率（DCR）88.1%；

2. 中位无进展生存期（PFS）9.7个月，总生存期（OS）18.7个月；

3. 无论PD-L1表达水平高低，患者均能获益。

🔷 安全性可控

37.3%患者出现3级及以上不良反应，主要为血液学毒性（如白细胞减少、中性粒细胞减少）；免疫相关不良反应（如甲状腺功能异常）发生率低且易管理。

研究采用Olink Target-96免疫肿瘤检测技术，动态监测治疗前后血浆中92种免疫相关蛋白的变化：

🔷 疗效预测：非响应者中ANGPT2、CCL23、IL18等蛋白显著升高，提示其可能作为治疗抵抗的预警标志物；

🔷 生存关联：VEGFA、MMP7等蛋白的动态变化与患者生存期缩短相关；

🔷 副作用预警：IFN-γ、IL8水平波动与疲劳、甲状腺功能障碍等不良反应密切相关。

这项研究不仅验证了联合疗法的临床价值，更通过前沿的Olink技术“解码”了肿瘤微环境的动态变化，为头颈癌治疗带来双重突破！未来，基于生物标志物的精准策略或将改写临床实践，惠及更多患者。

Gui L, Chen X, Zhang W, Xie Z, Zhang Y, Li W, Xie T, Yao J, Zhu H, Tang L, Yang J, Liu P, Qin Y, Zhang C, He X, Shi Y. Efficacy, safety, and multi-omics analysis of pembrolizumab combined with nab-paclitaxel and platinum as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A single-arm phase 2 study. Chin J Cancer Res. 2024 Dec 30;36(6):713-728. doi: 10.21147/j.issn.1000-9604.2024.06.09. PMID: 39802895; PMCID: PMC11724179.