【Dernatol Ther】Olink助力BMS首款TYK2抑制剂治疗银屑病临床II期药学评估

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，影响全球2-3%的人群，主要以皮肤红斑、鳞屑和瘙痒为特征。TYK2（酪氨酸激酶2）是细胞因子信号传递的关键激酶，涉及适应性免疫反应（包括IL-12，IL-23）和先天性免疫反应（IFN-I）。IL-23驱动的Th17途径在银屑病的慢性炎症中扮演着核心角色。Deucravacitinib是BMS百时美施贵宝研发的首款口服选择性TYK2变构抑制剂，2022年获FDA批准，也是首款原创性氘代新药。

本项探索性研究旨在评估全球II期随机双盲安慰剂对照临床试验（NCT02931838）中银屑病患者及健康对照者的血清生物标志物表达。该试验持续12周，评估Deucravacitinib在中至重度斑块状银屑病患者的疗效和安全性。患者随机分配至口服安慰剂或Deucravacitinib组。采用Olink PEA技术分析276种蛋白（Olink Target心血管II、Olink心血管III和Olink炎症Panel），比较银屑病患者和健康对照者基线时的血清生物标志物表达。

研究结果

在银屑病患者与健康对照组的对比分析中，研究人员通过不同的Olink panel观察到多种蛋白显著变化：通过心血管II Panel检测到5种蛋白表达上调（生长激素（GH）、CCL17、IL-6、FABP2和KIM1），并同时发现71种蛋白表达显著下调；通过心血管III Panel观察到6种蛋白表达上调（Ep-CAM、IGFBP-1、LDL受体、PI3、SCGB3A2和SELE），其中PI3的上调尤为显著，同时发现86种蛋白表达下调，其中77种下调表达显著；通过炎症Panel识别出11种蛋白表达上调（IL-17A、IL-17C、CASP-8、CCL20、IL-1α、MCP-3、IL-20、IL-24、CCL19、CXCL9和CDCP1），其中5种上调表达显著，同时发现81种蛋白表达下调，其中60种下调表达显著。

相较于健康对照组，银屑病患者血清中的特定生物标志物（包括IL-17A、IL-17C、IL-19、IL-20、beta-defensin和PI3）表达水平显著提高。Deucravacitinib治疗能显著降低这些生物标志物的水平，且这种降低效应与剂量和时间相关。特别是在接受每日两次、每次≥3 mg Deucravacitinib治疗的患者中，与基线相比，血清生物标志物的表达水平显著下降（P ≤ 0.05）。研究中，通过单分子阵列（Simoa）ELISA和Olink蛋白组学技术对IL-17A的血液表达水平进行了时间序列分析，结果显示这两种技术在评估IL-17A表达方面具有高度相关性（Pearson相关系数[r] = 0.79, P < 0.0001）。

在评估血清中IL-17A、IL-19、β-防御素和PI3水平与银屑病活动度指标PASI和BSA之间的相关性时，研究发现，这些生物标志物表达与PASI和BSA在治疗前后均呈现显著相关性。深入分析这些血清生物标志物水平与PASI改善的关系后，结果显示，在Deucravacitinib治疗患者中，大多数接受每日两次、每次≥3 mg剂量的患者，在第12周达到了PASI评分较基线降低至少75%的主要疗效终点（PASI 75）。此外，IL-17A、IL-19、β-防御素和PI3的表达降低与第12周PASI的显著改善趋势相关联。

银屑病患者血清中IL-23/Th17途径的表达是疾病活动度和对Deucravacitinib治疗响应的生物标志物。与IL-23/Th17途径表达和角质形成细胞激活相关的生物标志物在银屑病患者血清中升高，并与疾病活动度和对Deucravacitinib治疗响应相关。这些发现可能为Deucravacitinib治疗斑块状银屑病疗效提供有价值且可转化的临床见解。