【Nature Human Behaviour】复旦沈侠团队联合SCALLOP联盟绘制血浆神经蛋白遗传图谱
研究背景
新文速递
复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院沈侠教授团队联合SCALLOP联盟，在国际期刊Nature Human Behaviour （IF = 21.27）上发表了一项突破性研究成果：研究团队利用对低丰度蛋白具有高测量准确性的邻位延伸分析技术（Proximity Extention Assay, PEA)，选取Olink神经panel和Olink神经探索panel，对12,000多名个体血浆样本中的184种神经系统相关循环蛋白，进行了大规模全基因组关联荟萃分析（GWAMA）；研究鉴定了125个顺式蛋白质数量性状位点（cis-pQTL）和164个反式蛋白质数量性状位点（trans-pQTL），这些pQTL平均解释了50%的遗传变异，并与多种人类行为特征（如吸烟饮酒，教育程度等）共享遗传基础；研究还结合现有药物数据库，验证了52种药物靶点的作用，并提出了数百个药物再利用和全新治疗靶点。该研究深化了对神经相关蛋白的遗传学认识，揭示了新的治疗方向。pQTL的发现和因果推断为临床研究提供了宝贵的信息，有助于多组学分析的整合以探索复杂疾病背后的分子机制。
所得pQTL的总体概述
● 蛋白标志物中药物靶点的发现
蛋白质通常是直接的药物靶点。研究团队结合DrugBank和Drugs.com中现有的药物数据，通过共定位和孟德尔随机化（MR）因果推断分析，发现了91个针对其中17种蛋白质靶点的药物，其产生了443种药物-蛋白质-表型组合。在91种药物中，39种暂无明确的临床适应症。将MR结果和余下的52种药物的适应症和临床副作用相匹配后，研究团队找到了142种药物再利用和66个已有药物和疗效匹配的组合。其中52对组合在MR推断中的药物影响和药物对表型的实际药理作用相同；5对组合具有较强的共定位支持，且MR估计效应与对应药物的药理作用方向一致。
●蛋白质与行为及神经相关疾病的关联
以cis-pQTL区域为重点，研究团队揭示了神经相关蛋白与一系列复杂疾病的共享遗传结构。研究人员收集了两个来源（Neale实验室的UKB GWAS数据和精神病学基因组学联盟，PGC数据）的GWAS数据，并采用共定位和MR分析阐述cis-pQTL中蛋白质与复杂性状的遗传相关性。在201个性状中获得了56个蛋白质的287个显著MR效应，包括43种人类行为特征、22种精神或神经疾病和19种其它复杂疾病特征（包括传染病、心血管疾病、代谢性疾病等）。
写在最后
参考文献：
1. Repetto, L., Chen, J., Yang, Z. et al. The genetic landscape of neuro-related proteins in human plasma. Nat Hum Behav (2024).
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