【Nature Medicine】UKB/CKB/Finngen三国队列使用Olink平台探索蛋白组学年龄时钟
第二篇是来自牛津大学联合哈佛医学院和北京大学等多家研究团队，利用英国生物样本库（UK Biobank, UKB）血液蛋白组学数据为开发队列，建立了一个蛋白组学年龄时钟模型，并在UKB队列、中国慢性病前瞻性研究队列（CKB）和芬兰人群队列（FinnGen）中进一步得到了验证，研究发现204种蛋白标志物能够准确预测实际年龄，并与18种主要慢性病发病率、多重疾病和全因死亡风险有关。
GenomeWeb网对两篇重磅文章进行了专栏评述：文中指出这两篇文章再次利用2023年秋天对外公开的UKB数据库，该数据中包括对54,000个参与者的近3,000种基于Olink Explore的蛋白标志物数据，进一步加速了对疾病风险和生物学的大规模研究。评述中来自哈佛医学院的Argentieri博士（第二篇文章第一作者）表示：大规模蛋白组学信息关联丰富的临床和基因组学数据是蛋白组学生物时钟项目的关键；同时基于该文章发表数据，研究团队已在美国和英国申请专利，后续将结合临床试验研究，开发相关蛋白生物标志物用于早期健康管理和患者疾病干预。
研究背景
衰老会引起生理完整性和功能的逐渐丧失，最终导致主要疾病和死亡的发生。时间年龄（Chronologic Age）是衡量“生物”衰老的一种常用但有缺陷的替代方法。而使用“组学”数据来捕捉个体的生物功能水平，并将其与时间年龄的预期功能水平进行比较，可更准确地评估生理年龄（Biological Age）和身体健康。
图源：babraham.ac.uk
蛋白组学年龄时钟（Proteomic Aging Clock）研究是衰老领域的一个重要进展。它不仅能够预测个体生理年龄，还能够预测与年龄相关的疾病风险，如缺血性心脏病（IHD）、中风、糖尿病、肝脏/肾脏疾病、神经退行性疾病以及肺癌/结肠直肠癌等。这些疾病的发病率随年龄增长而增加，但发病时间和严重程度在不同个体之间存在显著差异。与DNA甲基化时钟（DNA Methylation Clock）相比，蛋白组学年龄时钟提供了一种更直接的生物学衰老指标。DNA甲基化时钟主要通过捕捉与环境暴露相关的表型遗传变化来预测生物学年龄，而蛋白质组学时钟则直接关联到蛋白水平变化，这些变化是衰老过程中功能丧失的主要标志。
研究者将UKB队列随机分为70%的训练集和30%的测试集。通过六种机器学习方法训练模型，最终选择LightGBM算法作为最终模型。通过Boruta特征选择算法和SHAP值，研究团队识别出了204个年龄预测蛋白（APs），并开发了ProtAge模型。
在UKB测试集、CKB和FinnGen的独立验证集中，ProtAge模型显示出优秀的预测性能和泛化能力（R²值分别为0.88、0.82和0.87）。研究还发现，包含20个蛋白的模型（ProtAge20）可以实现与完整模型相似的年龄预测性能。
● 蛋白组年龄预测衰弱和衰老表型
在生物衰老机制方面，ProtAgeGap（ProtAge和实际年龄之间的差异）的增加与肾功能生物标志物、肝酶和C反应蛋白水平的增加相关，同时与白蛋白、IGF-1和端粒长度的水平降低相关；在生理指标方面，ProtAgeGap的增加与自评健康状况差、步行速度慢、自评面容老化、每天睡眠时间≥10小时、每天感到疲倦和频繁失眠相关；此外，ProtAgeGap的增加还与更高的衰弱指数、收缩压和舒张压、反应时间、动脉硬度和体质指数（BMI）相关，以及与骨密度、流体智力、肺功能和手握力的降低相关。
ProtAgeGap与年龄相关的生理、身体及认知功能的相关性
●蛋白组学年龄可预测常见疾病风险
研究还探讨了ProtAgeGap与全因死亡率以及14种常见非癌症疾病发病率之间的关系。在UKB队列中，ProtAgeGap最高的十分位数的参与者在随访期间，骨关节炎、全因死亡率、缺血性心脏病（IHD）、2型糖尿病和慢性肾脏病（CKD）的累积发病率最高。在ProtAge20中包含的20个蛋白中，使用Cox模型进一步评估个体蛋白与ProtAgeGap20相关的疾病之间的关联。结果显示，GDF15与18种研究疾病中的16种相关，而ACRV1（一种睾丸特异性蛋白质）仅与前列腺癌相关。
不同年龄特异性死亡率和疾病风险
研究比较了ProtAge与现有的DNA甲基化时钟和蛋白组学衰老时钟：发现与DNA甲基化时钟相比，选定的蛋白和基因重叠很少，表明两种模型可能侧重于不同的基因集；此外，与现有的蛋白组学年龄时钟相比，有64%的ProtAge APs未在先前的研究中被识别，表明该研究提供了一组相对新颖的预测蛋白组。这些发现强调了不同的生物标志物可能揭示了衰老过程的不同方面，并为理解衰老的复杂性提供了新的视角。
预测女性和男性年龄最重要的Top20蛋白
文中基于三个国家大规模人群队列项目（UKB 、 CKB 和 FinnGen）联合，利用Olink血浆蛋白组学是作为测量生物年龄的强大工具，探索研究自然人群中大多数常见与年龄相关疾病生物学的衰老特征。研究表明，开发蛋白组学衰老时钟可作为识别疾病多重性的生物学机制的可靠工具，并可用于开发潜在药物治疗手段或生活方式干预，以减少过早死亡和减少或延迟与年龄相关疾病。
此项研究填补了以往的研究空白，即在大规模、多样化的自然人群中开发和验证蛋白组学年龄时钟，并评估其对主要慢性病和与年龄相关的功能特征的预测性能。通过在不同地理和遗传背景的人群中验证蛋白组学年龄时钟的准确性，探索开发创新型衰老蛋白标志物，预示着我们即将进入一个更为精准的疾病预测和个性化治疗的新时代。
1. M. Austin Argentieri, et.al. Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations. Nature Medicine (2024) https://doi.org/10.1038/s41591-024-03164-7
2. https://www.genomeweb.com/proteomics-protein-research/uk-biobank-proteomics-data-enabling-large-scale-studies-disease-risk?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Proteomics%20Bi%20Weekly%20-%209.3.24&utm_term=Proteomics%20Bulletin.
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