【Diabetes Care】Olink蛋白组学助力2型糖尿病预测和新药靶发现
研究背景
2型糖尿病（T2D）是影响全球超过5亿成年人的慢性疾病，与多种并发症有关，包括心血管疾病、肾脏病变和视网膜病变等。中国拥有世界上最多的糖尿病患者, 在中国人群中开展T2D的研究具有重要意义。尽管已知了一些T2D风险因素，如肥胖、缺乏运动和不健康饮食等，但这些因素背后的分子机制仍然不完全清楚。此外，尽管全基因组关联研究（GWAS）已经识别出与T2D相关的遗传变异，但这些遗传变异如何影响疾病的具体生物学过程还有待进一步阐明。
新文速递
中国慢性病前瞻性研究样本库China Kadoorie Biobank (CKB)，由国际知名流行病专家陈铮鸣教授和李立明教授等专家领导开展实施。研究团队基于CKB队列，通过蛋白组学技术识别与T2D发生风险相关蛋白，在英国生物样本库（UKB）数据库中进一步验证，评估这些蛋白在风险预测中的效用，并探索了新的药物靶点，最新研究结果发表于代谢顶级期刊 Diabetes Care 杂志 （IF=16.2）。
研究随机选取CKB中国不同地区的512,715样本库中约2,000名基线无糖尿病参与者，以确保研究结果的代表性和广泛适用性。使用Olink Explore蛋白组学技术同时检测血浆样本中2,923种蛋白的表达。在基线和随后的三次随访中，收集随访信息，包括社会人口统计特征、生活习惯、饮食、体力活动、个人和家族病史，以及身体和血液测量（例如血压、BMI、随机血糖，但不包括HbA1c）。使用Cox回归评估了每种蛋白与T2D发生关联，并开发了基于蛋白的风险预测模型。模型的区分度、校准度和重新分类指数分别通过曲线下面积（AUC）、校准图和净重新分类指数（NRI）进行评估。
随后，研究人员进一步进行了遗传分析，以评估特定蛋白与T2D的因果相关性。包括双样本孟德尔随机化（MR）分析和共定位分析，并使用了CKB和UKB的基因组关联研究（GWAS）数据。为了验证观察性分析的结果，研究者在UKB中进行了外部数据库验证，为结果的可靠性提供了进一步的证据。
研究设计，分析方法和主要发现概述
研究团队首先关注的是血浆中特定蛋白表达水平与2型糖尿病（T2D）风险之间的关联。通过使用Olink Explore平台对2,923种蛋白表达分析，发现了33种蛋白质与T2D的发生显著相关，包括IGFBP1（胰岛素样生长因子结合蛋白1）、GHR（生长激素受体）和淀粉酶等。
2,941种蛋白质水平与糖尿病的关联
● 风险预测模型性能提升
将33种差异表达的蛋白加入到传统的风险预测模型中，可显著提高T2D风险预测的准确性。模型的曲线下面积（AUC）从0.77（0.73–0.82）提高到了0.88（0.85–0.91），这个显著预测性能的提升，表明加入蛋白质数据后的风险预测模型具有更好的区分能力。
● 净重新分类指数提升
除了AUC的提升，研究还发现，在加入蛋白数据后，净重新分类指数（NRI）提高了38%。NRI是衡量风险预测模型改进的一个重要指标，它反映了模型在重新分类个体风险时的性能提升。这一提升表明新模型能更好地区分那些实际发生T2D和未发生T2D的个体。
● 遗传分析发现
研究者进一步通过遗传分析来探索蛋白与T2D之间的因果关系。通过双样本孟德尔随机化（MR）分析，发现ENTR1、LPL和PON3三种蛋白质与T2D遗传因果相关性。并且在欧洲独立人群中验证了ENTR1和LPL的因果关联性。
通过Olink蛋白组学所发现的33蛋白不仅与T2D风险显著相关，且能够显著提高传统风险预测模型性能，进一步揭示了蛋白质学在疾病风险预测的潜力。遗传分析为ENTR1、LPL和PON3与T2D之间的因果关系提供了新的证据。除了LPL外，当前尚无研究证明ENTR1和PON3可作为药物靶点进行药物开发，这两个蛋白将有潜力成为新的药物靶点。尤其值得注意的是PON3，它在肝细胞中高度表达，是改进2型糖尿病预防和治疗的非常有潜力的药物靶点。后续仍需要进一步通过体外和体内实验以及临床研究来进行生物学验证，以阐明这些蛋白的背后机制。
本研究也再次证明了蛋白组学在不同人群的前瞻性研究中的重要性，这些研究可改善风险预测，增强对疾病病因的理解，并为治疗和预防2型糖尿病以及其他疾病发现潜在的新药靶点提供指导。
1. Pang Yao et al., Proteomic Analyses in Diverse Populations Improved Risk Prediction and Identified New Drug Targets for Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2024;47(6):1012–1019
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