【Nature】Olink助力非小细胞肺癌联合免疫治疗策略开发
非小细胞肺癌（NSCLC）每年会导致全球超160万人死亡，复杂的肿瘤微环境(TME)是其进展的关键因素，研究表明巨噬细胞通过多种机制支持肿瘤生长。长期以来，肿瘤浸润性单核细胞和巨噬细胞都被认为是免疫抑制和癌症进展的驱动因素，然而针对这些类型细胞的治疗方法都未获成功，主要在于缺乏对肿瘤髓系细胞的调节因子以及患者异质性的深入理解。
肺癌骨髓单核巨噬细胞分化路径及核心调控因素
文章介绍
美国西奈山伊坎医学院的Miriam Merad团队近期在Nature 杂志（IF = 69.5）上发表了题为“An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis”的研究性论文。为了探究骨髓调控肿瘤进展的机制，研究人员对人和小鼠NSCLC组织进行了单细胞测序及Olink精准蛋白组学分析，发现2型细胞因子白介素-4 (IL-4)为肿瘤浸润性单核细胞来源的巨噬细胞的主要驱动因子。利用基因敲除技术，作者发现在骨髓早期髓系祖细胞中敲除IL-4受体IL-4Rα可显著降低肿瘤发生，表明IL-4信号轴对肿瘤治疗具有重要意义。
随后，在复发或难治性NSCLC患者临床试验中（ClinicalTrials.gov identifier NCT05013450），研究团队启动了IL-4Rα阻断抗体Dupilumab单抗与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合给药，发现在减少单核细胞同时增加肿瘤浸润性CD8+ T细胞，在受试患者中有患者在治疗后几乎完全康复。从而确定IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，为肿瘤免疫疗法提供了新的方向。
亮点结果
基于基因集富集分析(GSEA)发现，IL-4信号通路是人类单核细胞来源的巨噬细胞(mo-macs)特异性基因中富集程度最高项，同时IL-4Rα敲除小鼠的细胞与野生型同窝小鼠的细胞存在显著差异。免疫组化显示IL-4Rα敲除小鼠肿瘤含有两倍T细胞和自然杀伤细胞，细胞毒性CD8+T细胞和辅助性CD4+T细胞同样富集升高，说明IL-4Rα骨髓的靶向缺失可降低NSCLC的进展。
IL-4Rα在早期髓系祖细胞中的靶向缺失降低NSCLC进展
数据显示，荷瘤鼠骨髓中产生的IL4-eGFP都来自嗜酸和嗜碱性粒细胞，约占骨髓细胞的5%，其通常被称为2型粒细胞。嗜碱性粒细胞是骨髓中的IL-4来源而肿瘤中并不存在，其减少可消除免疫抑制的骨髓产生并降低肿瘤负担。基于Olink精准蛋白组学分析发现NSCLC患者血浆中多种细胞因子协同工作：CCL3、CSF-2、 IL-1α、IL-6、 IL-7、 IL-15、IL-18和VEGF-A的显著变化可诱导骨髓IL-4的产生，从而引导免疫抑制性骨髓细胞的发育促进肿瘤发生。
骨髓2型粒细胞上调IL-4及多细胞因子协同以响应肿瘤信号
作者进一步开展肺癌临床试验，Dupilumab是人源化IL-4Rα单克隆抗体，可干扰IL-4受体的信号传导。患者接受Dupilumab和PD-1/PD-L1联合免疫治疗后发现：基于Olink蛋白组学检测显示联合治疗可促进炎症因子的上调，包括T辅助细胞1（TH1）核心驱动因子（IFNγ和IL-12）以及T细胞趋化因子CCL19、CXCL9和CXCL10，临床多点监测发现包括 IL-2、IL-7、CCL25 和 IL-15RA显著上调。临床治疗9个月后病理学及PET影像学数据表明，受试NSCLC肺癌患者的临床症状几乎完全缓解。
IL-4Rα阻断治疗可增强NSCLC的免疫治疗反应
研究总结
IL-4蛋白作为NSCLC中单核巨噬细胞免疫抑制的核心驱动因子，在研究中被发现其信号核心作用并非肿瘤本身，而是通过骨髓组织来影响细胞命运和功能。研究团队发现并强调IL-4联合治疗是肿瘤干预的有效手段，基于Olink精准蛋白组学技术可以对肿瘤治疗进行动态监控和精准诊断。
针对恶性肿瘤的靶向细胞及微环境治疗方案全景分析
1. LaMarche N M, Hegde S, Park M D, et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis[J]. Nature, 2023: 1-9.
2. Christofides A, Strauss L, Yeo A, et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages[J]. Nature immunology, 2022, 23(8): 1148-1156.
3. Li S, Liu M, Do M H, et al. Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells[J]. Nature, 2020, 587(7832): 121-125.
如有需求Olink服务需求，欢迎咨询Olink认证服务商—中科普瑞
电话：021-58086128
邮箱：market@sinomics.com
