【Clinica Chimica Acta】华西团队借助Olink蛋白组学开发胃癌患者早期诊断标志物

研究背景

胃癌检测的主流方法（图源网络）

新文速递‍‍

华西医院姜昊教授和杨锦林教授团队，近期在Clinica Chimica Acta (IF 5.0)上发表最新研究进展：利用Olink蛋白质组PEA技术，对来自于发现队列（n = 88）和验证队列（n = 50）的血浆样本中的369种蛋白质表达水平进行定量。并利用LASSO和Ridge回归模型，鉴定出一个包含13种蛋白标志物的诊断模型，该模型对于GC（I-IV期）和EGC（HGIN-I）都有良好的诊断效果（其在发现队列中的AUC分别为0.994和0.998，在验证队列中的AUC分别为0.930和0.818）。该研究为GC的早期筛查和早期诊断提供了新的思路和手段。

•  基于Olink蛋白质组学平台，对来自非癌症捐赠者、胃癌前病变和胃癌患者的血浆样本中的369种蛋白质进行了定量；

• 首个评估Olink Explore 384 cardiometabolic panel对亚洲GC患者诊断效能的研究；

• 研究鉴定出的由13种蛋白组成的panel，在发现队列和验证队列中对于GC和EGC都有较的诊断性能，这些标志物在未来有望助力GC和EGC的临床诊断和新型早筛工具的研发。

研究解读

为了鉴定GC生物标志物，研究者在发现队列中，利用Olink Explore 384 Cardiometabolic panel，对血浆样本中的369个蛋白进行检测，共367个蛋白纳入后续分析，通过差异分析发现116个在GC组与对照组之间表达水平显著不同的蛋白质（FDR校正p值<0.05）。通过GO和KEGG分析，研究者发现在GC组中上调的蛋白通常富集在炎症和免疫相关的途径上，而下调的蛋白主要富集在蛋白质代谢和代谢途径调控上。为了验证PEA的定量准确性，研究者使用ELISA检测了差异蛋白中显著性最高的GDF15蛋白的表达水平，发现PEA测量的GDF15水平（2^NPX）与ELISA测量的水平之间存在高相关性（发现队列：Pearson’s r = 0.88, 验证队列：Pearson’s r = 0.96）

发现队列中GC患者与对照组血浆蛋白质的变化

 

为了筛选到EGC标志物，研究者们首先对于EGC的分组进行了定义。尽管之前对GC的部分Olink研究将I-II期作为EGC，但II期患者的5年生存率（>60%）大大低于I期患者（>80%）。与上述两个阶段相比，HGIN患者的5年生存率（>95%）更高，这意味着该阶段的诊断和治疗可能使患者受益更多。同时，由于大多数HGIN表现出与原位癌相似的组织形态学特征，并在4至48个月内发展为侵袭性GC，许多内科医生对HGIN和I期GC患者使用相同的临床治疗原则（如内镜黏膜下剥离术，ESD）。因此，在该研究中，研究者们将HGIN和I期患者作为EGC。通过对发现队列中的367个蛋白进行差异分析，研究者在EGC（HGIN-I）与对照组之间鉴定出27个差异表达的蛋白质。

发现队列中早期GC组与对照组血浆蛋白差异表达的鉴定

为了在发现队列中建立同时适用于EGC和GC患者的诊断模型，研究者选取了26个在GC和EGC中都显著变化的蛋白作为模型构建的输入蛋白，最终研究者们鉴定出13种蛋白质（包括GDF15、ITIH3、BOC、DPP7、EGFR等），这些蛋白质能够有效区分GC（I-IV期）和EGC（HGIN-I）患者与对照组，显示出良好的诊断效率 (在发现队列中的AUC分别为0.994和0.998，在验证队列中的AUC分别为0.930和0.818)。

GC和早期GC诊断模型构建及验证

利用Olink PEA技术平台，研究团队成功鉴定了一组具有高诊断性能的多蛋白标志物panel，这些标志物有望成为胃癌早期诊断的有力工具。这一发现对于胃癌的早期筛查和治疗具有重要的临床意义，尤其是对于亚洲人群和早期胃癌患者。未来，这些蛋白质标志物有望发展成为微创、方便且高效的早期筛查工具，促进胃癌的早期诊断和治疗，最终提高患者生存率。

尽管本研究取得了积极的结果，但考虑到用于分析和模型拟合的符合纳入排除标准的GC以及EGC在两个队列中的样本数量有限，并且该研究是仅仅是基于中国人的样本进行的研究，能否进一步推广到其他人种，都需要谨慎解读。因此，未来使用更大规模、多中心以及多人种的外部独立验证队列的研究进一步验证这些发现是必不可少的。

1. Tong Feng, Minwen Jie, Kai Deng, Jinlin Yang, Hao Jiang, Targeted plasma proteomic analysis uncovers a high-performance biomarker panel for early diagnosis of gastric cancer, Clinica Chimica Acta, Volume 558, 2024.