【EMBO Molecular Medicine】SCALLOP重磅 | Olink蛋白组学助力渐冻症等疾病药物靶点新发现

研究背景

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）俗称渐冻症，作为一种神经退行性罕见疾病，因京东副总裁蔡磊的确诊受到了更加广泛的关注^[1]。ALS的致病机制像“百慕大三角”般充满未知，寻找ALS的有效治疗方法也困难重重。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

基于一致的研究目标，BioFINDER的科学家们第一时间加入了SCALLOP联盟，并于2023年1月在欧洲分子生物学组织（EMBO）旗下的顶级期刊《EMBO Molecular Medicine》（1区，IF=14.26）上正式发表了其重磅研究成果^[4]。其中包括阿尔兹海默症，帕金森病和蔡磊几年来苦苦攻关的ALS潜在药靶。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

实验技术与流程

研究结果

将同一受试者的血浆pQTL与脑脊液pQTL结果进行比较时，发现脑脊液结果可支持在中枢神经系统中具有不同于外周神经系统的独特遗传性蛋白。而PEA技术的高特异性也有助于研究发现pQTL和潜在药物靶点的进一步临床转化。如下图所示，每个点代表脑脊液中蛋白的一个重要pQTL，气泡的大小与效应的β系数成正比，绿色气泡为顺式Cis-pQTL，红色气泡为反式Trans-pQTL。

Cis-pQTL的孟德尔随机化实验

在孟德尔随机化实验中，也利用了与脑部疾病相关的遗传风险数据，联盟科学家发现了与多种神经系统疾病(包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症，抑郁症，双向障碍，精神分裂，癫痫等)具有共同遗传效应的蛋白质。通过查询知名药物研发信息数据库，Cortellis Integrity数据库中MR分析中鉴定的Cis-pQTL蛋白，发现候选药物可用于APOE、CD33、GRN、CD38、ADAM15和CTSS，并且， 通过本次研究发现的ALS的潜在靶点，目前并没有药厂进行开发， 有望为包括蔡磊在内的ALS患者提供新的诊疗思路。研究也发现了例如帕金森作用靶点CD38的已有上市药物，这也可能是一个很好的扩展适应症的机会。当然，契合BioFINDER的初心，为阿尔兹海默，帕金森等神经系统疾病发现很多新的潜在的靶点，可以进行下游的研究和开发。