【eClinicalMedicine】中国声音｜湖南肿瘤医院利用Olink蛋白组学开展晚期非小细胞肺癌II期临床研究
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。约85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），其中肺腺癌是最常见的亚型之一，占所有肺癌的近40%。携带基因型驱动突变的肺腺癌患者可从靶向治疗中获益。而对于缺乏驱动突变的晚期非小细胞肺癌患者，铂双联化疗加免疫治疗一直是一线治疗的标准疗法。然而，免疫疗法时代的策略性联合用药对于在疗效和安全性之间找到更好的平衡至关重要。
在晚期 NSCLC 中，免疫疗法与现有铂类双联化疗的联合用药已被优先研究，并显示出协同抗肿瘤效果。然而，这些经验性方案在免疫疗法时代是否理想仍是未知数。此外，铂类疗法与非铂类疗法相比副作用更大。尽管可以得到控制，但患者的依从性和治疗的坚持性会受到影响。另外，不同的化疗药物或其组合在联合应用时可能会产生不同的免疫调节作用。而此前没有研究对全身治疗无效、缺乏驱动突变的晚期肺腺癌患者进行过无铂单药化疗联合免疫疗法和抗血管生成疗法的研究。
NSLCL的免疫治疗 (图源：https://mednexus.org)
卡瑞利珠单抗/Camrelizumab为PD-1人源化单克隆抗体现已成为晚期NSCLC患者的一线治疗药物在中国获批。低剂量抗血管生成剂阿帕替尼在NSCLC的临床前和临床数据表明其可优化免疫抑制性肿瘤微环境，增强卡瑞利珠单抗免疫疗法的治疗反应。紫杉醇作为一种抗肿瘤化疗药物，可通过诱导树突状细胞成熟、增强 T 细胞功能以及诱导调节性 T 细胞凋亡来发挥免疫调节作用。然而，有报道称铂类药物会减弱而不是增强紫杉醇在体外的免疫调节作用。这些结果表明，无铂化疗和免疫疗法具有组合潜力。
湖南省肿瘤医院邬麟教授带领的研究团队，在柳叶刀子刊eClinicalMedicine杂志（IF 17.03）上发表了近期研究结果：旨在探讨无铂化疗联合免疫疗法和抗血管生成疗法作为无驱动突变晚期肺腺癌患者一线治疗的有效性和安全性。研究表明，纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼显示出了有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，且血液学毒性较小，可能成为对缺乏表皮生长因子受体（EGFR）/ALK突变的晚期肺腺癌患者的一种潜在治疗选择。
该多中心、开放标签、单臂II期试验在中国的四家三甲医院中进行（注册编号：NCT04459078）。从 2020 年 8 月 26 日到 2022 年 5 月 20 日，共有 64 名患者入组。这些全身治疗无效且无表皮生长因子受体（EGFR）或无性淋巴瘤激酶（ALK）突变的晚期肺腺癌患者接受了卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和紫杉醇（nab-paclitaxel）的合理联合治疗。主要终点是无进展生存期（PFS），即从开始治疗之日起至疾病进展或因任何原因死亡之日止的时间。次要终点包括客观反应率（ORR）、疾病控制率、反应持续时间、总生存期（OS）、安全性和患者的生活质量（QOL）。
试验概览
探索性终点是PD-L1表达和外周血蛋白水平的生物标志物分析，其中使用Olink Target 96 免疫肿瘤panel 测定了血浆中 92 种蛋白质生物标志物的水平。采用韦尔奇双样本 t 检验分析血浆蛋白水平与临床结果之间的关系；采用 Log-rank 检验分析 PFS 和 OS，以 NPX 中位值作为每种蛋白的临界值。建立了单变量和多变量 Cox 回归模型，以确定与 PFS 相关的潜在因素。通过在单变量 Cox 回归模型中加入时间依赖性协变量，检验了比例危险假设。多变量 Cox 回归模型考虑了单变量分析中的所有临床变量以及单变量分析中 p 值小于 0.05 的血浆蛋白生物标志物。拟合的 Cox 回归模型采用逐步法建立。
采用Olink Target 肿瘤免疫panel对51例患者的基线血浆样本进行了蛋白标志物分析。Kaplan-Meier生存曲线表明基线低表达水平的CAIX（碳酸酐酶9）、CCL20（C-C基团趋化因子20）、CD70（分化簇70）、CXCL10（C-X-C基团趋化因子10）、CXCL11（C-X-C基团趋化因子11）、IL6（白细胞介素6）、IL8（白细胞介素8）或高表达水平的IL4（白细胞介素4）与更好的PFS显著相关。
血浆蛋白质水平与无进展生存的Kaplan-Meier生存曲线
在多变量 Cox 回归模型中对基线患者特征进行校正后，IL8、CXCL10、CD70与 IL4仍与 PFS 显著相关。
与选定变量相关的无进展生存期的单因素Cox分析
该研究还分析了 92 种蛋白质的血浆水平与主要组织/系统特异性毒性之间的关联。ANGPT1 (血管生成素 1) 与胃肠道和血液系统不良事件有关。ANGPT2（血管生成素 2）与肝脏和皮肤不良事件有关。CD40-L（CD40 配体）与胃肠道和皮肤不良事件相关。此外，还分析了 92 种蛋白质与免疫相关不良事件之间的相关性。CD70、CXCL11、IFN-γ、IR12RB1、TRAIL或 TWEAK水平低的患者更有可能发生免疫相关不良事件。
研究展望
合理联合治疗（无铂nab-紫杉醇加卡瑞利珠单抗和阿帕替尼）为缺乏EGFR或ALK突变的晚期肺腺癌患者提供了有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，且血液学毒性较小。与治疗相关的3级或以上不良反应，尤其是与血液学毒性相关的不良反应报告较少。此研究可能会为无铂化疗联合基于PD-1的免疫疗法和抗血管生成疗法作为晚期肺腺癌患者的一种潜在治疗方案提供启示。
为了探索与预后和不良事件风险相关的潜在生物标志物，研究进一步分析了 92 种免疫肿瘤蛋白的血浆水平，这些结果与既往研究基本一致，CCL20、CXCL10、IL6和IL8与免疫检查点阻断的临床结局呈负相关。在本研究中， IL8、CXCL10 和 CD70 低表达水平与 IL4 的高表达水平与更好的 PFS 相关。鉴于可用于分析的合格组织和/或血液样本的患者数量有限，以及包含大量用于分析的变量，应谨慎解释这些结果。未来使用大样本量的研究对于阐明其预后预测值是必不可少的。
参考资料：
1. Pu X, et al. Camrelizumab combined with apatinib and nanoparticle albumin-bound paclitaxel in lung adenocarcinoma (CAPAP-lung): a single-arm phase II study. EClinicalMedicine. 2024. 67:102403.
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