【Nature】重磅精读：Olink Explore 助力UK Biobank全球最大血浆蛋白质组研究

精读解析‍‍‍

UKB-PPP项目从2020年11月开始至2021年3月，在英国样本库现有的502,414个样本中选择了54,219个样本纳入研究。其中，46,595个随机选择的自然人群队列作为基线样本，6,376个由13家药企挑选的样本作为专病队列样本，其中每家药企挑选了约500个样本。此外，研究中还包括了1,268位新冠患者3次随访样本。所有EDTA血浆样本分7个批次送至位于瑞典乌普萨拉的Olink总部实验室进行Olink Explore 3072检测，数据在2022年11月全部交付。截止目前，全部数据已可以向UK Biobank申请下载，供全球科学家进行科研使用。

亮点成果

其中，Olink蛋白组学技术的检测结果（上图b红色）相对于aptamer蛋白检测技术（上图b蓝色），更能对年龄、性别和BMI等基本健康指标进行验证，且可观察到训练后的蛋白质组预测模型与保留测试数据集中的真实值性能（上图c）。可以看到，基于蛋白质组预测模型对年龄、性别、BMI、肾小球滤过率（eGFR）、丙氨酸转移酶（ALT）和天冬氨酸转氨酸（AST）等指标均有很好的预测效果。本研究队列中包含了100多种慢性疾病和新冠感染，可预期更多的蛋白预测模型将在未来分析中被找到。

研究人员发现，对cis-pQTL的发现会在样本量超过10,000后饱和，而trans-pQTL在大人群队列中将成为主要发现，但增加持缓。Trans-pQTL的增加为揭示因果生物学网络提供了机会。研究人员在循环细胞因子和肿瘤坏死因子超家族中的trans-pQTL位点发现了多个受体-配体相互作用的实例。如在IL-15的trans-pQTL发现了编码其受体组分（IL-15RA和IL-15RB）的基因外，还发现了JAK1和JAK3的trans-pQTL，它们是IL-15信号的近端组分（下图b）。值得注意的是，JAK1的trans-pQTL是一个罕见的错义突变（rs149968614, MAF = 0.2%, Val651Met）。

Trans-pQTL所揭示的通路生物学网络案例‍

此外，研究还重新定义了经典免疫学中补体通路的补体级联trans-pQTL网络，大多数反式遗传效应发生在形成膜攻击复合物（C5b-C9）蛋白质的上游。其中描述的所有具有反式pQTL的蛋白质也具有局部cis关联，显示了补体通路系统中各种蛋白质复杂网络、复杂局部和长期遗传扰动网络（上图d）。

 ● pQTL数据在药靶发现中的实用性

在文章的补充信息中，作者对一系列范例进行了深入研究，展示了蛋白质组学数据如何用于提供健康和疾病中的蛋白质和通路扰动的相关见解，并为治疗靶点和药物发现提供信息。其中特别展示了：1）ABO血型与FUT2分泌状态间的功能性遗传作用影响了胃肠道组织的蛋白质富集，其将在胃肠道疾病中收到干扰；2）将多性状共定位应用于COVID-19的相关位点，能够解开与COVID-19易感性相关的位点上受干扰的特定基因和蛋白质；3）常见遗传变异在炎性小体介导的先天免疫应答中具有微妙但重要的作用；4）大规模蛋白基因组学研究能够提高孟德尔随机化遗传工具能力和可用性，模拟临床试验中观察到的药物靶点。

UK Biobank首席科学家Naomi Allen教授在UKB-PPP项目启动时接受采访并提到：“测量血液中的蛋白质水平对于了解遗传因素与常见威胁生命的疾病之间的联系至关重要。这将是世界上最大的蛋白质组学研究，作为全球科学资源共享，包括多年来关于遗传、成像、生活方式因素和健康结果的数据。这些综合数据可使研究人员对循环蛋白质如何影响人类健康做出新的科学发现，并更好地了解遗传与人类疾病之间的联系。” 期待更多研究学者使用UKB-PPP的数据获得更多革命性突破。