【Nature Metabolism】Olink蛋白组学助力绘制人类蛋白组-疾病图谱

Claudia Langenberg 教授

血浆蛋白质组技术作为基因组和表型组间的「桥梁」，具有确定新的疾病过程的潜在功能。将具有互补性的蛋白质组学技术与基因组学整合，即使采用中等规模的样本，也可以识别出代谢疾病的全新介质，并具有治疗干预疾病的潜力。

新文速递

剑桥大学流行病中心负责人Claudia Langenberg 教授团队通过一系列研究，今年初在Nature Metabolism （IF = 19.89） 杂志发表文章「Proteogenomic links to human metabolic diseases」，文中使用 Olink Explore 3072平台同时检测1,180个个体中近3000种蛋白标志物，通过将蛋白组学数据与大规模基因组数据进行整合，在蛋白质编码基因上进行了遗传精细定位，并通过系统地将cis-pQTLs与疾病及健康结局相关联来增强对疾病机制的理解，以在现有疾病易感性位点上大规模细化候选因果基因赋值，从而在全表型共定位分析中发现新的疾病机制。

研究结果

 ●  基于血浆蛋白组的cis-pQTLs精细定位

研究团队采用贝叶斯精细映射策略来识别近端作用遗传变异(cis-pQTLs)。在每个蛋白质编码位点联合建模时，为914个独特的蛋白质靶点确定了总共1553个独立可信集，其中哨点变异达到全基因组显著性。每个蛋白质的独立可信集的数量靶点范围在1到8之间，说明在蛋白质编码位点上存在广泛的等位基因异质性。这包括256个未报告的可信集，其中236个在独立测试集中成功复制。作者进一步观察到590个与UKB-PPP工作重叠的蛋白质的高复制率。值得注意的是，125个新信号是针对101个先前被靶向的蛋白质，其中大多数(n = 92个蛋白)已使用非抗体为基础的技术靶向，样本量比本项目的大30倍。

 ●  通过蛋白质组实现从基因组到表型组的关联

通过蛋白质组将基因组与表型组相联，pQTL的翻译潜力是由于它们能够将蛋白质水平和功能的遗传调控与疾病联系起来。作者跨表型组系统地检测了蛋白质编码基因座(± 500kb)上的共享遗传结构，确定了1,110个蛋白质-表型对(下图;PP > 80%共享遗传信号)，包括575个独特性状的224个蛋白质靶标。其中93种与至少一种表型相关的蛋白质靶标，在以前基于核酸适配体的研究中被遗漏，且之前的研究样本量几乎是10倍，清楚地强调了对大规模研究中捕获的蛋白质靶点进行蛋白质基因组研究的价值。

人类蛋白质-疾病网络

简单地说，使用具有相干效应方向的多性状共定位在血浆GRP、体重指数(BMI)、脂肪和T2D风险之间建立了一个共享的遗传信号。GRP通过其同源GRP受体(Grpr)诱导小鼠产生饱腹感，缺乏Grpr的小鼠在胃给糖后表现出糖耐量受损，在自由条件下体重增加过多。这些观察结果已被人体试验证实，在人体试验中，使用人类重组GRP (hrGRP)治疗可通过减少食物摄入量来减轻体重。研究结果激发了对hrGRP在食欲控制和体重降低方面的研究，可能有助于T2D的管理和缓解，这种方法类似于最近实施的针对肠促激素(如GLP-1和相关受体)的治疗策略，初步证据表明在大鼠中具有加性作用。

多性状共定位的叠加区域关联叠加图

疾病易感性位点的候选因果基因注释是GWAS转化为潜在临床见解的主要瓶颈。作者利用cis-pQTLs和蛋白质编码基因之间的基因组接近性，通过系统地重叠本研究中识别的可信集与GWAS目录中报告的风险位点进行基因注释。文中确定了480个可靠的集，目标395个独特蛋白质(占总数的43.2%，914个独特蛋白质靶点)，其中先导cis-pQTL或代理(r2 > 0.8)已被报告为GWAS目录中5,391个整理性状中的一个或多个的区域先导信号。包括236个独特蛋白质靶点(59.7%)，这些靶点也与至少一个组织中的基因表达事件的共定位证据相匹配。

使用pQTLs 在报道的 GWAS 位点进行候选致病基因分配

 ●  罕见变异基因负荷和cis-pQTLs的表型收敛

在该研究分析的近3000个蛋白质编码基因中，有40个(1.3%)显示与罕见变异基因负荷和与cis-pQTLs统计共定位的表型相关，而281个和184个蛋白质编码基因分别仅通过ExWAS或cis-pQTL与表型相关。作者观察到t细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域4 (TIMD4)和LDL胆固醇以及总甘油三酯的假定功能后果之间存在剂量反应关系。在英国生物库中，该先导cis-pQTL的蛋白降低T等位基因(rs58198139)对LDL胆固醇有中度影响，可能是由蛋白质表达改变介导的，而罕见功能丧失变异的累积负担与显著较高的LDL胆固醇水平相关。

参考资料：