【Cell】Olink助力多组学研究发现大脑老化机制相关脑脊液蛋白标志物

阿尔茨海默症（AD，俗称老年痴呆症）主要症状为大脑老化和认知障碍，目前针对AD的诊断、治疗和预防一直是世界范围内广受关注的难题。近日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的阿尔茨海默病抗体疗法Leqembi（lecanemab）的3期临床试验获FDA批准。本次3期临床试验CLARITY AD是针对lecanemab的验证性临床试验，该临床试验中的生物标志物研究对加速药物审批功不可没。如果lecanemab获得FDA完全批准上市，将成为20年来获得FDA完全批准的首款阿尔茨海默病新疗法。

由于阿尔茨海默症发病机制尚未完全清晰，对AD患者诊疗也较为困难。脑脊液（CSF）是一种无色透明的液体，它起到缓冲大脑，保护大脑的作用。此外，CSF还包含一个严格调节的免疫系统。然而，关于CSF 免疫系统的功能是否会随着衰老或神经退行性疾病而改变目前尚缺乏研究。如能揭示阿尔茨海默症的发病及免疫系统机制，将对该疾病的药物研发和患者诊疗起到关键性的作用。

文章摘要

美国西北大学范伯格医学院的研究人员开展了一项研究，采用多组学对45名认知正常受试者和14名认知障碍受试者的CSF 进行了系统研究，结果发表于Cell （IF = 66.85 ）杂志。该团队通过一系列研究发现：在认知正常者的CSF 中，单核细胞随年龄增长上调脂质加工基因；在认知障碍者的CSF 中，单核细胞脂质转运基因失调；在认知障碍者的CSF 中，单核细胞通过CXCL16-CXCR6通路向克隆的CD8+ T细胞发出信号；CXCL16 在认知障碍者的CSF 中增加，并与神经变性有关。

研究结果表明，在健康老年人脑脊液中所观察到的遗传变化，使免疫细胞随着年龄增长而更加活跃，并导致炎症。研究还发现。在认知障碍患者中，单核细胞脂质转运基因的下调与CD8 T细胞的细胞因子信号转导改变同时发生。克隆性CD8+ 效应记忆细胞上调认知障碍患者的C-X-C基序趋化因子受体6（CXCR6）。

值得注意的是CXCR6 的配体——CXCL16。CXCL16是一种多态性蛋白，作为T细胞螯合剂和氧化脂蛋白的清道夫受体发挥作用。CXCL16 在认知障碍者的CSF 中升高，并与神经轴突损伤有关。‍‍‍‍‍‍‍

认知障碍者CSF 中克隆性扩增的T细胞破坏情况‍‍‍

基于上述发现，研究者在更大的受试者群体中测量CSF 的CXCL6 蛋白水平，并将其与神经退行性疾病生物标志物进行比较。在认知障碍者的CSF 中检测到了更高水平的CXCL16（上图I和下图A）。值得注意的是，CXCL16 的水平与神经丝光（NEFL）的水平高度相关（上图J）。NEFL 是神经轴损伤的生物标志物，可以预测有症状AD 患者和神经变性的临床进展。CXCL16 还与CSF胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和泛素C端水解酶L1（UCHL1）的水平相关。更有趣的是，CXCL16 与Aβ40 或 Aβ42 都不相关，但与被诊断为 MCI 并发展为 AD 的受试者的 pTau181 相关。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

写在最后

结果显示，认知障碍者的 TCR 比年轻群体更接近于高龄者。这表明，认知障碍者的 TCR 组合与 "高龄 "CSF 适应性免疫系统相似。在此，作者发现 CXCL16-CXCR6 信号传导是抗原特异性 T 细胞进入 CI 患者鞘内空间的潜在机制。本研究提供了关于健康大脑老化和认知障碍的病理生理学新见解，这些发现可用于改善抗炎治疗或估计认知障碍患者的神经炎症水平。

2.  Cerebrospinal fluid immune dysregulation during healthy brain aging and cognitive impairment, Cell, 2022.