【辉瑞乳腺癌药靶发现】Olink Explore 3072 加持孟德尔随机化助力人群队列蛋白基因组学研究

辉瑞全球总监Anders博士团队和卡罗林斯卡学院科学家们为了全面鉴定在乳腺癌发病中起到因果作用的循环蛋白，使用Olink PEA Explore 3072 Panel 对Karolinska Mammography Project for Risk Prediction of Breast Cancer（KARMA）队列项目中598名女性的血浆蛋白进行了分析，并研究了蛋白表达水平、临床特征和基因变异之间的关联。

首先，研究者们对蛋白质表达水平进行遗传关联分析，以鉴定顺式-pQTL，并将其作为工具变量进行乳腺癌孟德尔随机化（MR）分析。在FinnGen 20和英国生物库队列中，对乳腺癌的MR 分析进行了重复验证。最终，通过对MR 分析鉴定的蛋白，并结合共定位及乳腺癌遗传相关性，建立了乳腺癌的潜在因果关系（下图）。

通过对血浆蛋白表达水平与七个因素（年龄、饮酒、生育次数、身体质量指数（BMI）、激素替代疗法（HRT）、围绝经期和目前吸烟）进行回归分析。共有684种蛋白质与BMI相关，459种蛋白质与年龄相关（下图）。其中一些相关性之前已有报道，比如：随着BMI 增加，血浆中瘦素和脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的水平也会增加；绝经后的妇女FSHB 水平较高，吸烟者PLAP 水平也较高。此外，作者还发现了一些之前较少报道的相关性，如绝经后期和围绝经期妇女血浆中的糖基黏连蛋白（PAEP）和类胆固醇2（CHRDL2）水平较低，而糖蛋白激素α多肽（CGA）水平较高；使用激素替代疗法（HRT）的妇女血浆中骨调节蛋白（OMD）水平较低。

孟德尔随机化研究‍‍‍‍

研究发现了812个顺式作用蛋白定量性状基因座（pQTL），并采用这些pQTL 作为工具变量对乳腺癌进行孟德尔随机化分析。结果发现了五种潜在的与乳腺癌风险存在因果关系的蛋白质，分别是CD160、DNPH1、LAYN、LRRC37A2 和TLR1。

随后，在独立队列中（FinnGen R9 和英国生物库）也验证了MR 发现的结果。为了进一步确认新发现的五种蛋白质是否之前已作为药物靶点被报告过，作者在NIH Pharos Consortium、IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology、DrugBank 和ClinicalTrials.gov几个数据库中分别进行了检索。除了被透明质酸靶向LAYN 靶点外，其他蛋白之前均未被做为药物靶点而报道过。