【Nature】Olink蛋白组学助力预测炎症性饮食影响认知障碍
阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）的治疗和预防一直是世界范围内广受关注的难题。与此同时，中国也已成为老年人口最多的国家之一。是否能够通过改善生活和饮食方式起到预防痴呆症，或推迟/延缓痴呆症的发生？今天的推文将为大家介绍Olink 蛋白质组学最新的研究进展。
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研究背景
免疫系统失调和炎症饮食模式会增加认知能力下降的风险，但尚不清楚炎性营养习惯影响老年认知障碍发展的机制。为了确定与炎性饮食相关的血浆蛋白是否能够预测未来的认知障碍，来自美国国家衰老研究所行为神经科学实验室的研究者们对女性健康倡议记忆研究（WHIMS）参与者子集（n = 1528）的血浆样本进行了Olink 高通量蛋白质组学分析，并进行了长达14年的随访。研究结果发表于《Nature》子刊 Molecular Psychiatry。
● 有关营养数据的详细收集
● 最先进的蛋白质组学应用
● 多队列验证
● 阿尔兹海默症/神经退行性疾病生物标志物的纳入
衰老过程中的炎症水平升高以及免疫失调本身会对大脑结构和功能产生有害影响。因此，促炎饮食模式可能会通过促进短暂性和慢性系统性炎症来升高认知能力下降的风险，其特征是多个组织的高炎症信号。为了量化个体饮食的炎症潜力，研究人员越来越多地利用膳食炎症指数（Dietary inflammatory Index ，DII）来捕捉各种参数（食物、营养物质、香料等）的摄入量，并发现其与选定的炎症标志物，包括白细胞介素-6 （IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）呈正相关。
在包括妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）在内的多个大型队列中，促炎（即高DII评分） 饮食与较低的认知表现和较高的认知障碍和痴呆风险相关。为了确定与炎症性饮食相关的血浆蛋白是否能预测未来的认知障碍，研究人员纳入1528名基线状态无认知障碍的女性（基线年龄：71.3岁，SD=3.8岁），并采用Olink 炎症和免疫反应 panel 对WHIMS 参与者基线收集的血液样本进行蛋白质组学检测。利用WHI-FFQ 问卷，研究者根据饮食炎症指数衡量了食物成分的炎症潜能，从抗炎到促炎，分数越高，说明饮食促炎的程度越高。将标准化膳食摄入量估计值转换为各组分的百分数，乘以相应组分特异性炎症效应评分，并对其求和，获得总评分，然后根据每1000 kcal 的能量消耗进行校正得到能量调节饮食炎症指数（Energy-Adjusted Dietary Inflammatory Index ，EDII）。其中分别有764名低EDII 及764名高EDII 参与者。平均随访时间（到认知障碍发作或最终随访的时间）为13.6年。
在检测的151种炎症/免疫相关蛋白中，55种在校正年龄后与EDII 评分显著相关，包括之前与炎症性饮食相关的特定指标（IL-6，TNF）。在参与MHCI 类分子介导的抗原加工（LILRB4）、T细胞代谢（FGF-21）、吞噬调节（STC1）和促炎细胞因子信号传导（IL-6）的蛋白之间观察到最强的正相关。而DNER、TWEAK、ITGA11 这三种蛋白与EDII 评分呈负相关。
利用基因本体论注释，研究者将151个炎症/免疫蛋白中的91个分为11个免疫相关的生物学途径。其中EDII 与细胞外基质组织水平（rho=0.12；P<0.001），炎症反应（rho=0.11；p <0.001）和对细胞因子刺激途径的反应（rho=0.08；p < 0.001）相关性最强。
炎症/免疫蛋白和信号通路与能量调节饮食炎症指数（EDII）的关系
研究者随后进一步确定了EDII 相关蛋白是否与未来发生认知障碍的概率相关。在52种与EDII 评分呈正相关的炎症/免疫蛋白中，有6种蛋白（CXCL10、CCL3、HGF、OPG、CDCP1和 NFATC3）在校正人口统计学特征和心血管危险因素后，与发生认知障碍风险增加显著相关。一个蛋白（ITGA11）与发生认知障碍的几率降低显著相关。
接下来，研究者通过两个外部队列的结果验证所观察到的EDII 相关蛋白与认知障碍的相关性。分别使用已发表的ESTHER 队列（n=1782；基线年龄63.3岁，SD= 2.3岁；54.2%女性），以及8年随访期对ARIC 队列的研究（n = 4288；基线年龄75.2岁，SD= 5.0岁；57.9%的女性）。
将与EDII 和偶发认知障碍相关的炎症/免疫蛋白和通路与在同一基线访视中测量的AD 病理和神经变性的血浆生物标志物相关联。在校正年龄后， CXCL10、 CCL3、CDCP1、OPG与血浆NfL 呈显著正相关。7种候选蛋白中有5种与Aβ42/40 比值呈正相关，这表明较高水平的这些炎症性饮食蛋白与较低水平的脑淀粉样蛋白相关。通过使用来自BLSA 的数据（n = 970；基线年龄66.0 ，SD= 14.8岁；55.1%的女性），在针对人口统计学因素和并发症进行校正的分析后，发现OPG、CCL3 和CDCP1 与SPARE-AD 评分呈正相关，表明蛋白质的水平越高，大脑区域的萎缩程度就越严重，尤其是容易患上AD相关的神经退行性疾病的区域。
炎症性饮食蛋白和与认知障碍相关的信号通路，外部队列蛋白的验证和与神经退行性疾病生物标志物的关联
使用综合的转录组数据集结合体外RNA-seq 分析，研究者发现了三种候选蛋白：CCL3，CXCL10 和NFATC3，在免疫组织/细胞中保持最高的表达水平，在LPS 的作用下呈现一致的差异表达。这三种蛋白质可能对免疫应激源特别敏感，它们可能在调节促炎过程对大脑内靶细胞的影响方面发挥作用。OPG、HGF、 NFATC3、CDCP1 和ITGA11 在病理诊断为AD 的死亡个体的脑组织中表现出RNA 水平差异表达，并至少部分受到潜在遗传变异的调节。与EDII 和意外认知障碍相关的蛋白CXCL10 已被提名为AD 的治疗靶点，三种候选蛋白（CCL2、CXCL10 和HGF）则是正在进行的非神经疾病临床试验的治疗靶点。
写在最后
炎症营养模式与免疫相关血浆蛋白质组的关系在该篇研究中获得了新见解。在14年的随访期间，研究者发现了一组与认知障碍风险相关的炎症性饮食蛋白，除此之外，还证明了其中几种蛋白在两个外部队列中被发现与痴呆风险相关，并与AD 病理（Aβ42/40）和/或神经变性 （NfL） 的血浆生物标志物相关。使用来自另一个队列的3 T MRI数据，还发现几种炎症性饮食蛋白与神经变性脑萎缩的一个指标相关。随着对其生物学相关性的评估，对其在AD 中的潜在作用的评估，以及对其免疫组织/细胞特异性表达的特征的描述，报告了编码这些候选蛋白的基因在体外的调节可能在对免疫挑战的反应中发生改变。总之，这些结果强调了炎症性饮食可能通过哪些分子介质促进了与年龄相关的认知障碍和痴呆风险。
参考文献：
1. Plasma proteins related to inflammatory diet predict future cognitive impairment. Molecular Psychiatry; https://doi.org/10.1038/s41380-023-01975-7
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