【Nature Genetics】deCODE genetics 团队借助Olink Explore对NAFLD患者进行多组学研究

新文速递

安进制药公司旗下deCODE genetics研究团队在Nature Genetics 杂志（IF=38.33）发表题目为“ Multiomics study of nonalcoholic fatty liver disease”的研究论文。研究团队对非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝癌进行了全基因组关联分析（GWAS），并将基因组研究结果、RNA转录组学和蛋白质组数据进行了多组学结合分析。

研究解读

来自英国生物样本（UK Biobank）的36,116例样本和冰岛等国家的9,491个临床病例，在该项目中进行了系列研究，其中血浆蛋白组研究部分，研究团队采用Olink Explore 1536 panel及其他方法，分析了47,151名英国生物样本库个体的1,459种血浆蛋白和35,559名冰岛人的4,907种血浆蛋白丰度，以深入了解影响非酒精性脂肪肝或肝硬化发病机制的蛋白质，并寻找相关的生物标志物。研究发现了2741种蛋白质与NAFL（冰岛=234例，UKB=572例）相关，948种与肝硬化（冰岛=111例，UKB=303例）相关。结果表明，蛋白质组学可以区分NAFL和肝硬化，并为开发NAFL的无创评估方法和新的治疗方案提供见解。

为探索在血浆中测量的蛋白质是否可能在疾病中具有因果效应，作者利用每个蛋白质的trans-pQTLs进行孟德尔随机化计算。转铁蛋白受体蛋白1（TFRC）的pQTLs的效应与它们跟PDFF的效应成正比，表明TFRC可能在NAFL中有因果作用。除TFRC外，分析表明，血浆中蛋白质水平的改变不是疾病的原因，而是疾病的结果，因为NAFL的位点对PDFF的效应与它们对蛋白质水平的效应成正比。作者使用PANTHER v.16.0工具进行了路径分析，以研究对变异位点-肝病关联的理解。与NAFL变异位点相关的273个蛋白质富集于多种代谢和分解过程，包括激素、脂类、酒精、维生素、类固醇和单羧酸的代谢以及其他途径和生物过程。

作者进一步比较了被诊断为肝硬化病人和非酒精性脂肪肝病人的血浆蛋白组。在冰岛队列中，非酒精性脂肪肝和肝硬化之间最显著的差异蛋白，首先是钙质蛋白2 （CSTN2），其次是胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）。与人群对照组相比，IGFBP2的水平在肝硬化患者中升高，但在非酒精性脂肪肝患者中降低。在UKB中，非酒精性脂肪肝和肝硬化之间最显著的差异蛋白首先是血栓软骨素2，其次是IGFBP7。而NAFL与大人群相比，氨基酸酶-1（ACY1）显示出最强的关联。

deCODE Genetics研究团队利用多组学数据阐明了非酒精性脂肪肝的遗传机制，对pLOF变异、血液RNA表达和血浆蛋白质组学数据的整合分析找到了致病基因以及其功能变化是否有影响发病机制。同时，进一步证明了非酒精性脂肪肝风险等位基因对其他疾病和性状（血脂，蛋白质等）的不同影响，并表明血浆蛋白质组学有可能对非酒精性脂肪肝进行诊断和分期，成为诊断和监测疾病的新型无创工具。

1. Multiomics study of nonalcoholic fatty liver disease. Nature Genetics volume 54, pages1652–1663 (2022).