【Gut】Olink血浆蛋白组助力Infliximab单抗治疗克罗恩疾病停药后复发风险评估

Infliximab英夫利西单抗，原研药商品名类克（Remicade），是一种嵌合单克隆抗体生物制剂，通过与TNFα受体结合使其失活；已用于治疗多种自身免疫性疾病，适应症包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎和白塞病等；其给药途径为静脉注射，给药间隔通常为六至八周^[1]。

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胃肠病学国际知名期刊Gut杂志 (IF = 23.059)上，比利时列日大学Nicolas Pierre博士等人发表的最新研究成果中，采用基于Olink PEA技术免疫/炎症相关的蛋白标志物，对102例CD患者进行了血清蛋白组学研究，结合之前用于区分不同时间临床复发患者分层的生物学特征，并以此建立单变量CoX模型，发现临床复发和血清中蛋白水平的相关性^[2]。

研究结果表明，高风险的中/长期临床复发患者，血清内淋巴细胞蛋白（LAG3和SH2B3）表达量提高，而抗炎症因子（ IL-10和HSD11B1）及细胞连接蛋白（CDSN、CNTNAP2、CXADR和ITGA11）表达量下降；高风险的短期临床复发患者，血清中特异性伴随促炎症因子（IL-6和IL12RB1）高表达，同时抗原呈递细胞中的一些蛋白（CLEC4A、 CLEC4C、CLEC7A和LAMP3）会产生差异性表达。该研究为克罗恩疾病患者在使用抗TNFα治疗后，运用非侵入式生物标志物进行治疗后停药指导，提供了生物学依据和研究基础。

研究结果

通路一：Olink PEA Panel中淋巴细胞或抗原呈递细胞内表达的蛋白标志物已确认与免疫调节相关。通过分析发现，抗原呈递细胞中表达的2个蛋白标志物（CLEC4G和MILR1）与高风险中/长期临床复发相关，而6个蛋白标志物与高风险短期临床复发相关，其中包括数据显示强相关的蛋白标志物 CLEC4C、CLEC4G和LAMP3。

通路二：Olink PEA Panel中细胞连接相关的蛋白标志物通常与细胞-细胞间连结或细胞-基质连结功能相关。通过研究发现，高风险中/长期临床复发患者血清中有4种细胞-细胞连接蛋白（CDSN、CNTNAP2、CXADR和ITGA11）表达量下降，而高风险中/长期临床复发患者血清中ITGA6有显著变化。

通路三：Olink PEA panel中同时包括免疫信号通路关键蛋白，如10个NF-κB相关蛋白、3个干扰素蛋白和1个促分裂原激活蛋白激酶，这些蛋白属于细胞因子受体和模式识别受体下游，研究发现该系列大部分（10/12）蛋白标志物在短期和中/长期临床复发患者间呈现相反趋势。

基于Olink蛋白质组学的观察结果，克罗恩患者在Infliximab停药后，短期（小于6个月）临床复发和中/长期（大于6个月）临床复发人群中，伴随有不同的病理生理学特征。本研究中的基于Olink血液蛋白组学研究发现的蛋白标志物特征，也与之前选择性反应监测（SRM）在短期复发和中/长期复发患者对比无复发人群中观察到的现象一致。

简而言之，该研究团队提出非复发患者具有稳定的康复生物学特征，而短期和中/长期患则表现出不同的病兆残留活性。研究中发现的患者亚群的识别特征，可作为开发抗TNFα治疗后停药无创性生物标志开发的理论基础，进一步推动克罗恩疾病的精准诊疗进程。

2. Distinct blood protein profiles associated with the risk of short-term and mid/long-term clinical relapse in patients with Crohn’s disease stopping infliximab: when the remission state hides different types of residual disease activity. Gut 2022;0:1–8. doi:10.1136/gutjnl-2022-327321