【J Immunother Cancer】Incyte临床案例—JAK1 IDO抑制剂联合治疗晚期实体瘤患者疗效及对肿瘤微环境影响
研究背景
免疫抑制通路阻断是癌症治疗的重要策略，使用抗体阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原CTLA-4和PD-L1，可以观察到很好的临床反应。尽管这些药物具有抗肿瘤活性，但在肿瘤微环境（TME）中存在多种机制，这也提示联合治疗可以提高治疗效果。
已知Janus相关激酶（JAK）/信号转导者和转录激活者（STAT）信号通过增加免疫抑制性和促进肿瘤的骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的数量来减少抗肿瘤反应。在小鼠胰腺PAN02导管腺癌的临床前研究中，JAK1抑制剂伊塔替尼抑制了肿瘤生长，增加了CD4+和CD8+效应细胞的总体数量和活性，同时免疫抑制细胞也随之减少，包括调节性T细胞（Tregs）、TAMs和MDSCs。在肿瘤微环境内，抑制JAK导致促炎症细胞因子和趋化因子的减少。
吲哚胺-2,3-二氧酶1（IDO1）通过催化色氨酸分解为犬尿氨酸，导致T细胞激活和效应功能受阻，诱导T细胞凋亡，并将幼稚T细胞转化为叉头盒蛋白3（FoxP3）+Tregs，从而引起免疫抑制。
磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）在促进B细胞恶性肿瘤的生长中起作用，已被报道参与实体瘤进展。
文章解读
✦ 新文速递
这项由Incyte生物制药公司发起的临床I期多中心研究（临床注册编号NCT02559492），近期发表在 J Immunother Cancer 杂志（IF=13.75）上，旨在评估伊塔替尼（JAK1 抑制剂）与epacadostat（IDO1 抑制剂）或parsaclisib（PI3Kδ 抑制剂）联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性和疗效，以及对TME的影响机制。作者通过配对活检和血浆蛋白组分析，评估了对TME的药效作用以及与治疗响应的潜在联系。
✦ 方案设计
这项多中心、开放标签、非随机、平行评估的I期平台研究在美国的10个中心进行。该研究被设计成三部分（第1a部分：伊塔替尼加epacadostat或parsaclisib的剂量升级；第1b部分：伊塔替尼加epacadostat或parsaclisib的剂量扩展；第2部分：伊塔替尼加parsaclisib或parsaclisib的单药治疗）。
主要终点是安全性和耐受性，通过监测不良事件（AEs）的频率、持续时间和严重程度来评估。
次要研究终点包括根据固体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版通过放射学评估确定的客观反应率（ORR）、根据RECIST 1.1版由研究者确定的无进展生存期（PFS）和反应持续时间（DOR）以及反应者的百分比。
探索性终点为检测血浆蛋白的变化，使用Olink PEA多重试剂盒，对配对基线和治疗中样本进行了蛋白质生物标志物的鉴定和定量。
通过蛋白质组分析（1,100个血浆靶标）评估了免疫和非免疫血浆蛋白的丰度。伊塔替尼加epacadostat的治疗导致六个主要参与免疫系统调节的血浆蛋白的轻微变化，这表明JAK1的抑制可能对免疫反应有负面影响。参与免疫反应的蛋白质在治疗后被下调，包括天然细胞毒性触发受体1（NCR1或CD335），白细胞介素2受体α链（IL2-RA或CD25）和肿瘤坏死因子配体超家族（TNFSF）成员13B（B细胞激活因子 BAFF）。
伊塔替尼加大剂量parsaclisib（10毫克）治疗导致了27种血浆蛋白的变化，与基线相比，其中20种在治疗后被下调。治疗后下调的蛋白质富含那些参与B细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞增殖和反应的蛋白质。治疗后上调的蛋白质包括（按增加的顺序排列）血小板生成素、FMS样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）和SPARC相关模块钙结合蛋白2（SMOC2）。低剂量parsaclisib（0.3毫克）的药效学效应仍然明显，尽管与高剂量parsaclisib相比有所减少。
结果讨论
这项I期平台研究评估了伊塔替尼（JAK1抑制剂）与epacadostat（IDO1抑制剂）或parsaclisib（PI3Kδ抑制剂）联合治疗晚期实体瘤患者的安全性、有效性和药效。血浆蛋白质组学分析在这项临床研究中，从分子机制上阐述了不同治疗组合对于肿瘤微环境的药效作用以及与治疗响应的潜在联系，并评估所使用的治疗组合的副作用是可控的。并进一步通过血浆蛋白分析评估了三种抑制剂不同剂量下联合治疗的效果。
伊塔替尼（300毫克）加epacadostat （300毫克）的组合导致了少量血浆蛋白的变化（总共有6种蛋白），表达量减少的蛋白是NCR1、IL2-RA和TNFSF13B（BAFF）；它们的下调预计会分别损害NK细胞、T细胞和B细胞的功能。与伊塔替尼加epacadostat 的轻度影响相比，伊塔替尼（300毫克）加parsaclisib（10毫克）的治疗导致了更多蛋白质的变化（总共27个蛋白质）。
伊塔替尼加parsaclisib的组合所调节的大多数蛋白质都参与了T细胞、NK细胞和B细胞活性的调节，表明这种治疗组合可能至少抑制了免疫激活的某些方面；参与T细胞生长和功能的下调的蛋白质包括CD160、TNFRSF9、XCL1、FASLG、IL-12和IL-12亚单位B、FcRL6和OX40；用伊塔替尼加parsaclisib治疗后，这一系列蛋白质被下调，预计会损害T细胞的活性，并可能与我们研究中T细胞肿瘤浸润活检分析的阴性结果有关；参与B细胞功能的蛋白质在这种治疗组合后下调，包括CXCL13、FcRL2和TNFRSF13B，这一结果与parsaclisib的在B细胞恶性肿瘤中的临床效果一致。
参考资料
1. Naing A, et al. Exploring the safety, effect on the tumor microenvironment, and efficacy of itacitinib in combination with epacadostat or parsaclisib in advanced solid tumors: a phase I study. J Immunother Cancer 2022;10:e004223. doi:10.1136/jitc-2021-004223.
