【Circulation】SCALLOP联盟｜沈侠团队揭示ACE2冠状病毒受体的遗传图谱
2022年4月7日，复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）沈侠团队带领全球多中心蛋白基因组学合作研究组织SCALLOP联盟在Circulation杂志（IF=29.69）上发表题为「Genetic landscape of the ACE2 coronavirus receptor 」的文章。文中对SCALLOP联盟中超过28,000人的样本做了迄今最大规模的血浆ACE2的全基因组关联荟萃分析。作者总结了ACE2的流行病学相关因素，并评估了与心血管疾病、COVID-19以及其他人类复杂性状和疾病的遗传相关性以及因果关系。
SARS-CoV-2是COVID-19的病原体，利用ACE2（血管紧张素转换酶2）蛋白作为受体进入人类细胞，因此，ACE2是冠状病毒感染和治疗的关键。ACE2在心脏、呼吸道和胃肠道中高度表达，在心血管和其他系统中发挥重要的调节作用。然而，对ACE2蛋白水平的遗传基础还不是很清楚。
文中通过蛋白基因组学研究发现了10个遗传位点（protein quantitative trait loci，pQTL），其中包括8个新发现的位点，捕获了该蛋白30%的遗传力。作者发现血浆ACE2蛋白水平与血管疾病、COVID-19重症以及各种复杂疾病有遗传相关性。基于X染色体cis-pQTL的孟德尔随机化分析表明，ACE2水平的升高对COVID-19的重症和感染有因果作用。
人类血浆ACE2水平与心血管疾病、COVID-19和其他相关疾病有着共同的遗传机制。作者绘制了ACE2蛋白的遗传图谱，为进一步对这种冠状病毒受体进行生物学和临床研究提供了有用的资源。
临床新发现｜ACE2（血管紧张素转换酶2）水平的总体遗传力为16%，其中30%可由本研究中发现的10个pQTL解释。ACE2水平与COVID-19和心血管疾病都有遗传相关性。通过基于cis-pQTL的孟德尔随机化分析，ACE2水平的升高与COVID-19重症、住院和感染有因果关系
临床意义｜ACE2的因果证据表明，对血浆中循环ACE2进行药物抑制有望成为治疗COVID-19及其并发症的方法。转录因子HNF1A和HNF4A在ACE2调控中起着至关重要的作用，可以为ACE2血浆水平的药物调控提供替代路径。ACE2水平与COVID-19和心血管疾病风险之间的遗传相关性意味着，在COVID-19患者身上看到的心血管并发症可能在机制上由ACE2驱动。
研究设计
作者采用了14个欧洲人群队列的全基因组关联汇总统计数据（summary statistics），包括临床及遗传数据，其中血浆ACE2丰度使用了Olink Target96 CVDII panel测定。通过高精度似然法（high-definition likelihood），孟德尔随机化，eQTL关联分析等方法进行全基因组关联荟萃分析。
确定血浆ACE2相关的pQTL
全基因组关联荟萃分析发现了血浆ACE2的10个pQTL。作者估计得到男性和女性的全基因组遗传力分别为16.6%和17.4%。10个主要pQTL共同解释了4.1%的血浆ACE2的表型变异，约30%的遗传效应。
除了cis-pQTL（rs1849863，P=1.1×10-85）和ACE2转录因子HNF1A trans-pQTL（rs1169288，P=4.5×10-78），其他8个trans-pQTL以前没有报道过与血浆ACE2相关。除了ACE2和HNF1A pQTL，先前样本量较小的研究报道的21号染色体上的另一个pQTL（rs2186346，P=0.41）在本次研究中没有得到重复。
ACE2与心血管疾病之间的遗传因果关系
作者发现血浆ACE2与吸烟、血压、胆固醇水平、CRP以及腰臀比、BMI等人体测量性状显示出显著正向遗传相关性。为了研究血浆ACE2水平与特定血管疾病之间的共同遗传基础，作者专门从UK Biobank数据库中搜集了48种血管疾病相关表型的GWAS汇总级数据，分为18种心脏病，15种血压，9种中风，以及其他6种血脂，发现除高密度脂蛋白胆固醇外，血浆ACE2水平与大多数血管疾病表型有正向遗传相关性。
ACE2和COVID-19之间的遗传相关性
根据最新的COVID-19重症汇总数据，作者得到了血浆ACE2与常染色体遗传相关性为0.476（P=9.4×10-3），表明具有血浆ACE2蛋白遗传高丰度的人患COVID-19重症的风险增加。位于ACE2基因附近的cis-pQTL，rs4830984与COVID-19重症有显著相关（P=0.026）。作为验证，在Host Genetics Initiative COVID-19住院数据中，作者估计ACE2丰度高的人COVID-19住院风险的odds ratio为1.52（95% CI，1.05-2.21；P=0.03），而在Host Genetics Initiative COVID-19感染数据中，估计的odds ratio为1.60（95% CI，1.08-2.37；P=0.02）。
写在最后
之前有研究已经测量了ACE2水平的遗传效应，在PURE研究（Prospective Urban Rural Epidemiology）中，使用相同的基于Olink PEA技术检测ACE2，SNP遗传性估计为33%。在本次研究中，欧洲人的遗传率估计为16%（拉丁美洲人和波斯人的估计值略高）。遗传力计算方法的差异或人种差异可能是造成不同人群遗传力的原因。尽管存在这些差异，作者还是能够确认之前发现的与ACE2相关的2个遗传位点，即X染色体上的cis-pQTL和HNF1A。且新发现了8个与ACE2相关的pQTL, 有助于进一步阐明细胞或血浆ACE2水平在生理和病理条件下的调节机制。
作者的研究结果表明，ACE2不仅在心血管、代谢和肺部疾病的易感性方面，而且在COVID-19重症的易感性方面都可能发挥重要作用。这些发现对反调节ACE2/血管紧张素-（1-7）轴对COVID-19重症的调节方面具有潜在的治疗意义。特别是，确定参与调节ACE2水平的遗传因素可能有助于区分循环性ACE2相比细胞性ACE2在调节慢性疾病、COVID-19感染、疾病严重性和免疫力方面的潜在因果作用。
文章结果也进一步验证了Olink PEA技术具有非常高特异性和准确性，首先，对Olink试剂盒进行了特异性和准确性测试：即在检测ACE2蛋白的时候也同时检测了一些与ACE2同源性很强的蛋白，比如ACE蛋白等，共96个蛋白，并且在50 ng/ml及5 ng/ml两个浓度下分别进行两次测试，所有实验都没有产生非特异性信号。另外，发现的ACE2强相关性cis-pQTL及trans-pQTL（比如转录因子HNF1A）也验证了Olink蛋白组学数据的高特异性。
