【Front Cell Dev Biol】OLINK助力中国原创研究：内脏脂肪增加心血管疾病风险—孟德尔随机化研究

  内脏脂肪（visceral adipose tissue, VAT）的过度累积反映了机体代谢水平的失衡，通常被认为是心血管的危险因素。然而，在不同的代谢状态及不同的分布部位，内脏脂肪有时也可能对心血管系统产生利好效果。内脏脂肪的累积与不同的心血管疾病之间的关系尚未完全明确。应用两样本孟德尔随机化方法 (Mendelian randomization，MR)，中南大学湘雅二医院刘启明教授团队评估了内脏脂肪累积和心血管疾病之间的因果关系，并且发现了某些循环蛋白或可介导内脏脂肪对心血管结局事件的影响。

       内脏脂肪的全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）结果来自于英国生物银行（325,153名参与者）。作者选择了221个单核苷酸多态性（Single-nucleotide polymorphisms，SNPs）作为预测内脏脂肪重量的工具变量（P<5×10^-8）。作者首先纳入了10个代谢指标及10个心血管疾病作为结局变量，主要包括血糖、血脂、血压等代谢指标，以及心房颤动、冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、不同类型的卒中、颅内动脉瘤等心血管疾病。为了验证及进一步探索，作者又纳入了来自FinnGen的43个心血管疾病作为结局变量。所有分析均使用“TwoSampleMR”软件包进行。

        在传统的 MR 分析（逆方差加权法）中，VAT 遗传倾向每增加一个标准差会增加甘油三酯 (OR, 1.263, [95% CI, 1.203–1.326]), 高密度脂蛋白(OR,0.719 [95% CI, 0.678–0.763])，2型糖尿病 (OR, 2.397 [95% CI, 1.965–2.923])，空腹血糖 (OR, 1.079 [95% CI, 1.046–1.113])，空腹胰岛素 (OR, 1.194 [95% CI,1.16–1.229])以及胰岛素抵抗(OR, 1.204 [95% CI, 1.16–1.25])的等代谢指标异常的风险，如图1所示。VAT 遗传倾向每增加一个标准差会增加房颤(OR, 1.414 [95% CI, 1.332 = 1.5])，冠状动脉疾病 (OR, 1.573 [95% CI, 1.439= 1.72])，心肌梗死(OR, 1.633 [95% CI, 1.484 =1.796])，心力衰竭(OR, 1.711[95% CI, 1.599–1.832])，任何卒中(OR, 1.29 [95% CI,1.193–1.394])，缺血性卒中(OR, 1.292[95% CI,1.189–1.404])，大动脉卒中(OR, 1.483 [95% CI,1.206–1.823])，心源性卒中(OR,1.261 [95% CI,1.096–1.452])以及颅内动脉瘤(OR, 1.475 [1.235–1.762])等心血管疾病的风险，如图2所示。敏感性分析提供的估计值具有相似的方向和幅度。在FinnGen数据集中验证了VAT的确可以增加上述心血管疾病的风险，并且进一步探究了VAT与其他心血管疾病之间的因果关系。本研究首次发现VAT的累积增加了房室传导阻滞、传导障碍、以及阵发性心动过速等心律失常疾病的风险，如图3所示。

图1. 内脏脂肪对代谢指标的影响

图2. 内脏脂肪对心血管疾病的影响

图3. 内脏脂肪对心血管疾病的影响（FinnGen）。

  为探索内脏脂肪对心血管疾病影响的可能机制，作者进一步进行了网络MR分析。纳入了来源于Olink Proteins Consortium的 90个心血管相关的循环蛋白作为可能的中介物。MR结果显示其中29个蛋白可能介导了内脏脂肪对心血管疾病的负性影响，比如介导了内脏脂肪对心律失常疾病不利影响的蛋白有肌球蛋白（Myoglobin），肾损伤分子1（Kidney injury molecule 1），瘦素（Leptin），尿激酶纤溶酶原激活物表面受体（Urokinase plasminogen activator surface receptor）， 髓过氧物酶（Myeloperoxidase），甘丙肽（Galanin peptides），P-选择素糖蛋白配体 1（P-selectin glycoprotein ligand 1），如图4所示。

图4. 内脏脂肪，循环蛋白，及心血管终点事件之间的相关性。