【AIDS】神经外泌体生物标志物发现艾滋病毒引发神经认知障碍具有性别差异

在缺乏抗病毒治疗的情况下，大量艾滋患者可能会经历严重的认知障碍，这是由于长期的艾滋病毒感染对大脑的损害造成的，这被称为艾滋病毒相关的神经认知障碍 （HAND） 。尽管进行了有效的抗逆转录病毒治疗，艾滋病毒感染患者的认知障碍仍然存在。诊断和监测艾滋病毒相关的神经认知障碍 （HAND）需要专门的神经心理测试。虽然脑脊液 （CSF） 被认为是最接近神经病理学的，但它需要一个侵入性的过程。为HAND找到一种便宜、客观、无创的生物标志物不仅有助于诊断，而且有助于监测治疗或治愈后神经元健康的潜在恢复。 

来自加州大学旧金山分校医学实验室和医学院的科研人员，利用神经元特异性细胞表面抗体L1细胞粘附分子从血浆中分离出神经元来源的外泌体 （NDEs）。对来自通过血浆中的神经元外泌体发现HAND认知障碍的生物标志物。使用Olink Target 96 Neurology 以及Neuro Exploratory panel 对 80份来自血浆样本的NDEs进行检测。该队列包括男性（n=29）和女性（n=51），根据HIV以及认知状态，分成四组，包括HIV阴性神经心理正常（NPN），HIV阳性NPN，HIV阳性无症状神经认知障碍（ANI）以及HIV阳性轻度神经认知障碍（MND）。

 PEA邻近延伸分析显示，HIV未感染认知正常NPN 与HIV感染后认知正常人相比，有25个蛋白差异表达。图中显示了7种最显著的蛋白，包括ezrin （EZR） (P = 0.0002)、galectin 8 （P = 0.0002）、LDL受体相关蛋白1 （P = 0.0002)、原蛋白（P = 0.0004）、排斥引导分子A （P = 0.0004）、清道夫受体A类成员5 （P = 0.0004）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体R3 （P = 0.0004）。

进一步的结果显示，男性和女性的NDE结果有显著差异。在认知受损男性的NDE中，High mobility group box 1和neurofilament light显著增加，而在女性中没有变化。HIV阳性男性的NDE降低了p-T181-tau蛋白，而这是阿尔茨海默病增加的一种标志物，而女性则没有差异。NDE β淀粉样蛋白在认知障碍中没有增加。在HIV阳性的妇女中，有7种蛋白质被鉴定为无症状和轻微的认知障碍。在轻度损伤中，妇女的NDE显著降低组织蛋白酶S、总tau蛋白、神经元细胞粘附分子和接触蛋白5。认知受损男性的NDE中有12种蛋白升高，包括羧肽酶M、钙粘蛋白3、集落刺激因子2受体α亚基和中脑星形细胞源性神经营养因子。这些差异可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴或应激、雌激素水平、抑郁、药物滥用和其他合并症有关，也可能与阿尔茨海默病中所见的性别差异一致。

研究者发现血浆NDE可以识别HIV感染的神经元功能障碍，并区分病毒抑制男性和女性的认知障碍。认知损伤的血浆生物标志物提供了一种更快速、廉价、无创的方法来评估随着时间推移的损伤，并监测治疗的变化。

参考文献：

1. Profile of neuronal exosomes in HIV cognitive impairment exposes sex differences. AIDS 2019. 33:1683–1692.

2. Snail regulates BMP and TGFβ pathways to control the differentiation status of glioma-initiating cells. Oncogene. 2018. volume 37, pages 2515–2531.（超离心制备)